Cellules présentatrices de l’Antigène et Réponses T CD4

Responsables : N. Fazilleau / S. Guerder

Objectifs Scientifiques


Les cellules présentatrices d’antigène, que ce soient des cellules dendritiques (DC), des cellules B ou des monocytes sont des régulateurs essentiels des réponses immunitaires. En effet, le programme fonctionnel de ces cellules présentatrice d’antigène déterminera le phénotype de la réponse T induite : tolérance ou réponse protectrice. Le principal objectif de notre équipe est d’examiner comment ces interactions cellulaires entre les cellules présentatrices d’antigène et les cellules T CD4 impactent les réponses immunitaires dans des contextes physiologiques ou pathologiques.

Pour ce faire, nous examinons les mécanismes qui régulent la fonction des DC lors de l’induction de tolérance des lymphocytes T dans un contexte auto-immun ou lors de réponses immunitaires physiologiques pour le développement de réponses anti-tumorales ou vaccinales. Nous examinons également comment les facteurs dérivés des cellules présentant l’antigène contribuent au développement des cellules T effectrices et mémoires avec un accent particulier sur les cellules T qui contrôlent les réponses humorales, les Lymphocytes T CD4 Folliculaires (Tfh) et les lymphocytes T folliculaires régulateurs (Tfr).

Nos Projets


AXE 1: Les cellules dendritiques dans la tolérance centrale et l'auto-immunité.

Les DC sont des acteurs majeurs de la tolérance des cellules T. Dans le thymus, les différentes sous-populations de DC sont dotées de manière constitutive des fonctions de présentation antigénique.

En effet, les DC thymiques apprêtent et présentent des peptides dérivés de protéines du soi aux thymocytes en développement et ainsi induisent la délétion des thymocytes auto-réactifs ou le développement de cellules T régulatrices. Notre équipe a démontré les propriétés uniques de la protéine thymus specific serine protease (TSSP) dans l’édition du répertoire des peptides du soi présenté par les cellules stromales thymiques et son impact sur le développement du répertoire des cellules T auto-réactives. Nous avons montré que l’absence d’expression de TSSP par les DC thymiques favorise la délétion de cellules T auto-réactives et ainsi prévient le diabète auto-immun et diminue la sévérité de l’encéphalite auto-immune expérimentale. Dans la continuité, nous caractérisons à présent la fonction de TSSP et évaluons de nouvelles stratégies pour le traitement de ces maladies auto-immunes basée sur les propriétés uniques de TSSP.

Enfin, en combinant des études génomiques et des études fonctionnelles, nous examinons comment l’environnement thymique conditionne la différenciation et maturation des DC thymiques.

AXE 2: Physiologie, anatomie et régulation des réponses humorales dépendantes des lymphocytes T

Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires en jeu dans les réponses humorales, nous examinons l’hétérogénéité des cellules Tfh in vivo.

Figpart2-1

Plus précisément, nous examinons les programmes génétiques et épigénétiques qui contrôlent ce lignage T. De plus, nous caractérisons cette hétérogénéité au niveau cellulaire et fonctionnellement dans les phases effectrices et mémoires. Enfin, nous évaluons comment des populations distinctes de cellules T régulatrices Foxp3+ T régulent la réponse humorale initialement ou au cours des réponses humorales dans des contextes physiologiques et auto-immuns.

figpart2-2

AXE 3: Développement de réponses T anti-tumorales

D’une part, nous explorons comment les interactions B/Tfh et les conséquences moléculaires qui découlent de ce dialogue réciproque participent à lymphomagenèse dans le contexte de lymphome folliculaire et du lymphome angio-immunoblastique.

D’autre part, nous étudions les mécanismes favorisant ou inhibant le recrutement de DC dans les tumeurs. Plus précisément, nous caractérisons les voies et mécanismes moléculaires de recrutement des DC vers la tumeur et comment l’environnement tumoral évolutif modifie ce recrutement en utilisant la microscopie biphotonique d’explants de tumeur. Notre objectif à long terme est de déterminer si les facteurs qui améliorent le recrutement des DC au sein des tumeurs favorisent également la mobilisation des DC vers les ganglions lymphatiques drainant et, par conséquent, l’induction de réponses T anti-tumorale protectrices.

Autres informations


Publications

2017

Asrir, A; Aloulou, M; Gador, M; Perals, C; Fazilleau, N

Interconnected subsets of memory follicular helper T cells have different effector functions Article de journal

Nat Commun, 8 (1), p. 847, 2017, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

Liens | BibTeX

Sacquin, A; Gador, M; Fazilleau, N

The strength of BCR signaling shapes terminal development of follicular helper T cells in mice Article de journal

Eur J Immunol, 47 (8), p. 1295-1304, 2017, ISSN: 1521-4141 (Electronic) 0014-2980 (Linking).

Liens | BibTeX

Serre, L; Girard, M; Ramadan, A; Menut, P; Rouquie, N; Lucca, L E; Mahiddine, K; Leobon, B; Mars, L T; Guerder, S

Thymic-Specific Serine Protease Limits Central Tolerance and Exacerbates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Article de journal

Journal of Immunology, 199 (11), p. 3748-3756, 2017, ISSN: 0022-1767.

Liens | BibTeX

2016

Aloulou, M; Carr, E J; Gador, M; Bignon, A; Liblau, R S; Fazilleau, N; Linterman, M A

Follicular regulatory T cells can be specific for the immunizing antigen and derive from naive T cells Article de journal

Nat Commun, 7 , p. 10579, 2016, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

Liens | BibTeX

Joncker, N T; Bettini, S; Boulet, D; Guiraud, M; Guerder, S

The site of tumor development determines immunogenicity via temporal mobilization of antigen-laden dendritic cells in draining lymph nodes Article de journal

European Journal of Immunology, 46 (3), p. 609-618, 2016, ISSN: 0014-2980.

Liens | BibTeX

2015

Chakarov, S; Fazilleau, N

Tracking by flow cytometry antigen-specific follicular helper T cells in wild-type animals after protein vaccination Article de journal

Methods Mol Biol, 1291 , p. 39-47, 2015, ISSN: 1940-6029 (Electronic) 1064-3745 (Linking).

Liens | BibTeX

Serre, L; Fazilleau, N; Guerder, S

Central tolerance spares the private high-avidity CD4 T-cell repertoire specific for an islet antigen in NOD mice Article de journal

Eur J Immunol, 2015, ISSN: 1521-4141 (Electronic) 0014-2980 (Linking).

Liens | BibTeX

2014

Chakarov, S; Fazilleau, N

Monocyte-derived dendritic cells promote T follicular helper cell differentiation Article de journal

EMBO Mol Med, 6 , p. 590-603, 2014, ISSN: 1757-4684 (Electronic) 1757-4676 (Linking).

Liens | BibTeX

2013

Guerder, S; Joncker, N; Mahiddine, K; Serre, L

Dendritic cells in tolerance and autoimmune diabetes Article de journal

Curr Opin Immunol, 25 (6), p. 670-5, 2013, ISSN: 1879-0372 (Electronic) 0952-7915 (Linking).

Liens | BibTeX

2012

Guerder, S; Viret, C; Luche, H; Ardouin, L; Malissen, B

Differential processing of self-antigens by subsets of thymic stromal cells Article de journal

Curr Opin Immunol, 24 (1), p. 99-104, 2012, ISSN: 1879-0372 (Electronic) 0952-7915 (Linking).

Liens | BibTeX

Impact sociétal

Notre travail se concentre principalement sur les cellules présentatrices de l’antigène et comment la présentation antigénique impacte la sélection, l’activation et la survie des cellules T CD4 dans des contextes physiologiques ou pathologiques tels que le cancer ou les maladies auto-immunes. Nous pensons que l’innovation vers le développement de nouveaux produits thérapeutiques ne peut provenir que de connaissances fondamentales du fonctionnement du système immunitaire d’une qualité exceptionnelle qui, finalement, pourrait se traduire par de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Notre philosophie est de participer à la formation de jeunes scientifiques. Nous accueillons régulièrement des étudiants de tout niveau et, au travers d’interactions quotidiennes nous les formons au métier de la recherche. Un projet scientifique est attribué à chaque membre de l’équipe. Chaque membre de l’équipe reçoit une formation sur tous les aspects couverts par le projet général. Nous nous assurons que tous les membres de l’équipe sont au courant des stratégies de l’équipe et de l’institut d’accueil pour gérer leur recherche. Tous les membres de l’équipe sont fortement encouragés à écrire leurs propres articles et résumés de congrès. Les membres de l’équipe bénéficient de ce programme de formation en termes de nouvelles perspectives de carrière. Tous les membres de l’équipe sont encouragés à devenir des chercheurs indépendants à des degrés divers en fonction de leur ancienneté.

Enfin, nous informons le grand public à propos de nos découvertes scientifiques. Le grand public est mis au courant de nos progrès scientifiques via les relations publiques et le service de communication de l’Inserm à Toulouse. Nous avons déjà fait part de nos efforts scientifiques à la presse locale et nationale en utilisant ce service, comme indiqué ci-dessous:

Alumni

Graduate Students

  • Laure Garnier (01/2011-03/2011)
  • Marine Vinel (11/2011-01-2012)
  • Regis Joulia (11/2011-01/2012)
  • Marie-Adélaïde Cucchi (11/2012-01/2013)
  • Suzanne Faure (11/2012-01/2013)
  • Thomas Genais (11/2013-01/2014)
  • Kim Pacchiardi (11/2014-01/2015)
  • Flore Lebrun (11/2015-01/2016)

 

Master’s Students

  • Céline Leroy (09/2006-06/2007)
  • Delphine Payros (09/2009-06/2010)
  • Sophie Papot (09/2009-06/2010)
  • Sarah Bettini (09/2011-06/2012)
  • Jennifer Series (01/2013-06/2013)
  • Marina Marcaud (01/2013-06/2013)
  • Edi Tihic (01/2014-06/2014)
  • Chloe Nobis (01/2014-06/2014)
  • Alba Verge de los Aires (01/2015-06/2015)
  • Alison Charton (01/2016-06/2016)
  • Thibault Angles (01/2017-06/2017)

 

PhD Students

  • Svetoslav Chakarov (09/2009-12/2013), PhD Defense 19/12/2013
    now Post-doc in Florent Ginhoux’s lab, Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore
    svetoslav_chakarov@immunol.a-star.edu.sg
  • Assia Asrir, (09/2010-10/2015), PhD Defense 15/07/2015
    Now Post-doc in JP Girard’s Lab, IPBS, Toulouse, France
    assia.asrir@ipbs.fr
  • Laurent Serre (09/2010-01/2015), Thesis defense 29/01/2015
    Now Post-doc in A. Puissieux’s Lab, CRCL, Lyon, France

 

Post-Doctoral Fellow

  • Dr Antoine Sacquin (01/2011-05/2015)
  • Dr. Stéphane Leung-Theung-Long (09/2005-07/2010)
    Now Scientific coordinator at Transgene, Lyon, France

 

Researcher

  • Christophe Viret (05/2006-09/2012)
    Now at CIRI, Lyon, France
    Christophe.viret@inserm.fr

 

Research Assistant

  • Jérémy Kagan (10/2009-12/2012)
    Now technician at EVOTEC, Immuno-oncology team, Toulouse, France
    Jeremy.Kagan@evotec.com
  • Audrey Tourdes (11/2010-12/2011)
  • Nelly Rouquié (11/2014-12/2015)
    Now AI INSERM at CPTP, Toulouse, France
    nelly.rouquie@inserm.fr
  • Martine Guiraud (12/2007-12/2015)
    Now retired
Collaborations

Karin Tarte, INSERM U917, Rennes, France
Béhazine Combadière, CIMI, Paris, France
Michelle Linterman, Babraham Institute, Cambridge, UK
Thierry Defrance, CIRI, Lyon, France
Michel Cogné, CNRS UMR 7276, Limoges, France
Manuelle Viguier, CHU de Reims, Paris, France
Philippe Musette, Hopital de Rouen, France
Pascal Joly, Hopital de Rouen, France
Marie-Lise Gougeon, Institut Pasteur, Paris, France
Rémy Burcelin, I2MC, Toulouse, France
Karl Balabanian, INSERM, UMR-S 996, Clamart, France

ANRS

ANRS

EFSD

EFSD

Fondation de recherche médicale

Fondation de recherche médicale

Institut National Du Cancer

Institut National Du Cancer

JDFR

JDFR

Les actions marie sklodowska curie

Les actions marie sklodowska curie

INSERM

INSERM

CNRS

CNRS

ARSEP

ARSEP

Fondation de recherche médicale

Fondation de recherche médicale

Ligue contre le cancer

Ligue contre le cancer

Fondation ARC

Fondation ARC

Seventh Framework Programme

Seventh Framework Programme

Région Occitanie

Région Occitanie

Société Française de Dermatologie

Société Française de Dermatologie

Université Paul Sabatier

Université Paul Sabatier