Différences liées au sexe dans l’immunité : mécanismes et physiopathologie

Responsable : J.C. Guéry

Objectifs Scientifiques


La nature et l’amplitude des réponses immunes diffèrent entre hommes et femmes. Ces différences sont probablement responsables d’un biais lié au sexe dans la prévalence, les manifestations et l’évolution des maladies infectieuses et auto-immunes. En général, les femmes développent une réponse immune plus intense que les hommes, mais elles sont également plus susceptibles aux maladies auto-immunes et développent des lésions tissulaires inflammatoires plus sévères en réponse aux pathogènes.

Un nombre croissant de données montre que des circuits biologiques impliqués à la fois dans l’inflammation et l’activation de la réponse immune sont responsables de la physiopathologie des maladies auto-immunes et infectieuses. Ces voies peuvent être régulées par des facteurs liés aux chromosomes sexuels ou hormonaux.

Notre équipe travaille sur l’identification des mécanismes par lesquels les facteurs liés au sexe régulent les réponses immunes avec trois axes principaux :

Intro

Nos Projets


AXE 1: Œstrogènes et maladies auto-immunes du système nerveux central (SNC)

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune dépendante des lymphocytes T caractérisée par l’infiltration de leucocytes dans le SNC et la destruction des gaines de myéline.

La grossesse s’accompagne fréquemment de rémissions cliniques suggérant un rôle protecteur des hormones féminines comme le 17ß-estradiol (E2). Des effets bénéfiques des estrogènes sont bien établis dans les modèles d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) et ont été observés également chez les patients atteints de SEP.

En utilisant des modèles génétiques murins, nous avons découvert que les effets anti-inflammatoires de l’E2 sur l’EAE dépendaient de l’expression du récepteur ERa et non pas REß dans les lymphocytes T.

Grâce à de nouveaux modèles génétiques, nous poursuivons l’étude des mécanismes responsables des effets anti-inflammatoires des estrogènes dans l’EAE. Ceci pourrait aboutir au développement de traitements innovants mimant les effets protecteurs de la grossesse chez les femmes atteintes de SEP.

AXE 2: Rôle de facteurs liés au sexe dans la régulation de l’immunité innée

Des études récentes du laboratoire démontrent que l’activation des récepteurs aux estrogènes est un élément-clé de la biologie des cellules dendritiques pouvant rendre compte des différences liées au sexe dans certaines maladies auto-immunes et infectieuses.

Fig2

En particulier, la réponse IFN de type I des cellules dendritiques plasmacytoïdes en réponse à la stimulation par TLR7 est régulée positivement par les estrogènes tant chez la souris que chez l’Homme.

En utilisant des approches génétiques et cellulaires, l’équipe analyse les mécanismes par lesquels les hormones sexuelles et les facteurs liés au chromosome X régulent l’immunité innée et adaptative dans le contexte de maladies auto-immunes et infectieuses, chez l’homme et la souris.

AXE 3: Comprendre le biais lié au sexe dans les maladies respiratoires infectieuses et allergiques

Il existe un dimorphisme sexuel pour la susceptibilité à l’asthme allergique qui est plus fréquent et plus sévère chez les femmes. Les femmes développent également plus fréquemment que les hommes des formes sévères d’infection par les virus de la grippe.
Fig3

Fig3

Nous utilisons des modèles in vivo et des approches génétiques visant à invalider des voies de signalisation candidates spécifiquement dans les tissus d’intérêt pour investiguer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués.

Dans ce contexte, l’équipe a montré récemment que la signalisation par les androgènes est un puissant régulateur négatif des cellules lymphoïdes innées de type II, réduisant in vivo l’inflammation pulmonaire de type allergique. Ces résultats montrent que cibler le récepteur aux androgènes ou ses cibles moléculaires pourrait s’avérer une nouvelle piste dans le traitement des pathologies allergiques.

Fig4

Fig4

Dans un second champ d’expertise, l’équipe étudie le rôle de canaux calciques Cav1 dans la biologie des lymphocytes Th2 et leur implication dans l’asthme. Nous avons montré le rôle-clé de certains canaux Cav1 dans la régulation des fonctions effectrices des Th2 chez la souris et chez l’Homme. Les découvertes du laboratoire peuvent déboucher sur le développement de petites molécules ciblant des membres des canaux Cav1 ou des molécules sélectivement impliquées dans cette signalisation calcique pour traiter des pathologies allergiques.

Autres informations


Publications

2018

Laffont, S; Blanquart, E; Guery, J C

[Sex-bias in allergic asthma: androgens and group 2 innate lymphoid cells] Article de journal

Med Sci (Paris), 34 (3), p. 247-252, 2018, ISSN: 1958-5381 (Electronic) 0767-0974 (Linking).

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Souyris, M; Cenac, C; Azar, P; Daviaud, D; Canivet, A; Grunenwald, S; Pienkowski, C; Chaumeil, J; Mejia, J E; Guery, J C

TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells Article de journal

Sci Immunol, 3 (19), 2018, ISSN: 2470-9468 (Electronic) 2470-9468 (Linking).

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2017

Basso, L; Garnier, L; Bessac, A; Boue, J; Blanpied, C; Cenac, N; Laffont, S; Dietrich, G

T-lymphocyte-derived enkephalins reduce Th1/Th17 colitis and associated pain in mice Article de journal

J Gastroenterol, 2017, ISSN: 1435-5922 (Electronic) 0944-1174 (Linking).

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Laffont, S; Blanquart, E; Savignac, M; Cenac, C; Laverny, G; Metzger, D; Girard, J P; Belz, G T; Pelletier, L; Seillet, C; Guery, J C

Androgen signaling negatively controls group 2 innate lymphoid cells Article de journal

J Exp Med, 214 (6), p. 1581-1592, 2017, ISSN: 1540-9538 (Electronic) 0022-1007 (Linking).

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Laffont, S; Seillet, C; Guery, J C

Estrogen Receptor-Dependent Regulation of Dendritic Cell Development and Function Article de journal

Front Immunol, 8 , p. 108, 2017, ISSN: 1664-3224 (Linking).

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Rosa, N; Triffaux, E; Robert, V; Mars, M; Klein, M; Bouchaud, G; Canivet, A; Magnan, A; Guery, J C; Pelletier, L; Savignac, M

The beta and alpha2delta auxiliary subunits of voltage-gated calcium channel 1 (Cav1) are required for TH2 lymphocyte function and acute allergic airway inflammation Article de journal

J Allergy Clin Immunol, 2017, ISSN: 1097-6825 (Electronic) 0091-6749 (Linking).

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2015

Griesbeck, M; Ziegler, S; Laffont, S; Smith, N; Chauveau, L; Tomezsko, P; Sharei, A; Kourjian, G; Porichis, F; Hart, M; Palmer, C D; Sirignano, M; Beisel, C; Hildebrandt, H; Cenac, C; Villani, A C; Diefenbach, T J; Le Gall, S; Schwartz, O; Herbeuval, J P; Autran, B; Guery, J C; Chang, J J; Altfeld, M

Sex Differences in Plasmacytoid Dendritic Cell Levels of IRF5 Drive Higher IFN-alpha Production in Women Article de journal

J Immunol, 195 (11), p. 5327-36, 2015, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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Laffont, S; Garnier, L; Lelu, K; Guery, J C

Estrogen-mediated protection of experimental autoimmune encephalomyelitis: Lessons from the dissection of estrogen receptor-signaling in vivo Article de journal

Biomed J, 38 (3), p. 194-205, 2015, ISSN: 2320-2890 (Electronic) 2319-4170 (Linking).

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Lupar, E; Brack, M; Garnier, L; Laffont, S; Rauch, K S; Schachtrup, K; Arnold, S J; Guery, J C; Izcue, A

Eomesodermin Expression in CD4+ T Cells Restricts Peripheral Foxp3 Induction Article de journal

J Immunol, 195 (10), p. 4742-52, 2015, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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2014

Laffont, S; Rouquie, N; Azar, P; Seillet, C; Plumas, J; Aspord, C; Guery, J C

X-Chromosome complement and estrogen receptor signaling independently contribute to the enhanced TLR7-mediated IFN-alpha production of plasmacytoid dendritic cells from women Article de journal

J Immunol, 193 (11), p. 5444-52, 2014, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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Lucca, L E; Desbois, S; Ramadan, A; Ben-Nun, A; Eisenstein, M; Carrie, N; Guery, J C; Sette, A; Nguyen, P; Geiger, T L; Mars, L T; Liblau, R S

Bispecificity for myelin and neuronal self-antigens is a common feature of CD4 T cells in C57BL/6 mice Article de journal

J Immunol, 193 (7), p. 3267-77, 2014, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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Mellstrom, B; Sahun, I; Ruiz-Nuno, A; Murtra, P; Gomez-Villafuertes, R; Savignac, M; Oliveros, J C; Gonzalez, P; Kastanauskaite, A; Knafo, S; Zhuo, M; Higuera-Matas, A; Errington, M L; Maldonado, R; DeFelipe, J; Jefferys, J G; Bliss, T V; Dierssen, M; Naranjo, J R

DREAM controls the on/off switch of specific activity-dependent transcription pathways Article de journal

Mol Cell Biol, 34 (5), p. 877-87, 2014, ISSN: 1098-5549 (Electronic) 0270-7306 (Linking).

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Savignac, M; Simon, M; Edir, A; Guibbal, L; Hovnanian, A

SERCA2 dysfunction in Darier disease causes endoplasmic reticulum stress and impaired cell-to-cell adhesion strength: rescue by Miglustat Article de journal

J Invest Dermatol, 134 (7), p. 1961-1970, 2014, ISSN: 1523-1747 (Electronic) 0022-202X (Linking).

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2013

Pelletier, L; Savignac, M

Ca(2+) signaling in T-cell subsets with a focus on the role of cav1 channels: possible implications in therapeutics Article de journal

Front Immunol, 4 , p. 150, 2013, ISSN: 1664-3224 (Print) 1664-3224 (Linking).

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Robert, V; Triffaux, E; Savignac, M; Pelletier, L

Singularities of calcium signaling in effector T-lymphocytes Article de journal

Biochim Biophys Acta, 1833 (7), p. 1595-602, 2013, ISSN: 0006-3002 (Print) 0006-3002 (Linking).

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Seillet, C; Rouquie, N; Foulon, E; Douin-Echinard, V; Krust, A; Chambon, P; Arnal, J F; Guery, J C; Laffont, S

Estradiol Promotes Functional Responses in Inflammatory and Steady-State Dendritic Cells through Differential Requirement for Activation Function-1 of Estrogen Receptor alpha Article de journal

J. Immunol., 190 (11), p. 5459-70, 2013, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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2012

Boue, J; Blanpied, C; Djata-Cabral, M; Pelletier, L; Vergnolle, N; Dietrich, G

Immune conditions associated with CD4+ T effector-induced opioid release and analgesia Article de journal

Pain, 153 (2), p. 485-93, 2012, ISSN: 1872-6623 (Electronic) 0304-3959 (Linking).

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Guery, J C

Estrogens and inflammatory autoimmune diseases Article de journal

Joint, bone, spine : revue du rhumatisme, 79 (6), p. 560-2, 2012, ISSN: 1778-7254 (Electronic) 1297-319X (Linking).

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Pendaries, V; Gasc, G; Titeux, M; Tonasso, L; Mejia, J E; Hovnanian, A

siRNA-mediated allele-specific inhibition of mutant type VII collagen in dominant dystrophic epidermolysis bullosa Article de journal

J Invest Dermatol, 132 (6), p. 1741-3, 2012, ISSN: 1523-1747 (Electronic) 0022-202X (Linking).

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Pernet, C; Bessis, D; Savignac, M; Tron, E; Guillot, B; Hovnanian, A

Genitoperineal papular acantholytic dyskeratosis is allelic to Hailey-Hailey disease Article de journal

Br J Dermatol, 167 (1), p. 210-2, 2012, ISSN: 1365-2133 (Electronic) 0007-0963 (Linking).

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Robert, V; Triffaux, E; Savignac, M; Pelletier, L

[Calcium signaling in T lymphocytes] Article de journal

Med Sci (Paris), 28 (8-9), p. 773-9, 2012, ISSN: 0767-0974 (Print) 0767-0974 (Linking).

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Seillet, C; Laffont, S; Tremollieres, F; Rouquie, N; Ribot, C; Arnal, J F; Douin-Echinard, V; Gourdy, P; Guery, J C

The TLR-mediated response of plasmacytoid dendritic cells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor alpha signaling Article de journal

Blood, 119 (2), p. 454-64, 2012, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

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Impact sociétal

La compréhension des mécanismes biologiques sous-tendant les différences liées au sexe dans l’immunité est d’une importance fondamentale avec des retombées significatives potentielles dans le traitement de patients souffrant de pathologies auto-immunes infectieuses ou allergiques.

Ce domaine de recherche a été largement sous étudié pendant de nombreuses années en dépit d’une forte demande sociétale et de nombreuses études cliniques, épidémiologiques et expérimentales mettant en lumière le rôle majeur des différences homme- femme dans la susceptibilité aux cancers, aux maladies auto-immunes, allergiques et infectieuses. Ce dimorphisme est aussi responsable d’une différence de sévérité des manifestations immuno-pathologiques associées aux maladies auto-immunes infectieuses et allergiques.

Ces dernières années, ce domaine a gagné en intérêt, spécialement à la suite des recommandations du NIH en 2015, pointant la nécessité de reconnaitre le sexe comme une variable biologique dans les études précliniques pour améliorer la rigueur et la reproductibilité de la recherche.

Alumni

PhD

  • Gilles Foucras, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 1997-2000.
    Now Full Professor at Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, France
  • Jérôme Coudert, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 1998-2002
    Now Research Officer, Lions Eyes Institute, Perth, Australia
  • Lucile Garidou, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2002-2005
    Now Research Officer, Pierre Fabre, Toulouse
  • Laure Garnier
  • Abdallah Badou, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 1994-1998
    Now assistant Professor at the University of Safi, Marocco
  • Bruno Gomes diplôme de de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2003-2005
    Head, Tumor Immunology, ITEOS THERAPEUTICS, Gosselies, Belgium
  • Marilena Djata Cabral diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2004-2008
    Teaching Organizer Université Virtuelle Africaine, Nairobi, Kenya
  • Karine Lélu, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2006-2010
    Now Research Officer, Transgene, Illkirch, France
  • Cyril Seillet, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2007-2011
    Now post-doctoral fellow, WEHI, Melbourne, Australia
  • Virginie Robert- Gavioli Diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2008-2012
    Now post-doctoral fellow at Stromalab, Toulouse
  • Emily Triffaux, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2010-2013
    Now Medical Science Liaison Thrombosis Benelux, LEO Pharma, Belgium
  • Pascal Azar, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2012-2016
    Now assistant Professor at the University of Lebanon
  • Laure Garnier, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2012-2016
    Now post-doctoral fellow, University of Geneva, Switzerland
  • Nicolas Rosa, diplôme de Doctorat en Immunologie, Université Paul Sabatier, 2014-2017

 

Post-doc

  • Laurent Delpy, INSERM U563, CPTP, Toulouse (2002-2006)
    Now DR2 CNRS, CNRS UMR7276 CRIBL, Limoges, France
  • Victorine Douin, INSERM U563, CPTP, Toulouse (2003-2004)
    Now assistant Professor (MCU-PH) at the University of Toulouse, France
Collaborations

Collaborations Nationales

Pr. JF Arnal I2MC, INSERM U1048, Toulouse
Dr M Moreau, CBI, CNRS, Toulouse
Dr C. Aspord, Dr J Plumas, EFS-INSERM, Grenoble, France
Pr E. Vivier, CIML, Marseille
Dr Daniel Metzger, Dr G Laverny, IGBMC, Strasbourg
Dr JP Girard, IPBS, Toulouse

Collaborations Internationales

Pr B. Engelhardt, Theodor Kocher Institute, University of Bern, Bern, Suisse
Pr Ari Waisman, University of Mainz, Germany
Pr Charlotte Bevan, Imperial Centre for Translational & Experimental Medicine (ICTEM) Hammersmith Hospital Campus, London, UK.
Dr J Striessnig, Insbruck, Austria
Dr G Murphy, Michigan, USA

INSERM

INSERM

CNRS

CNRS

Université de Toulouse

Université de Toulouse

Région Occitanie

Région Occitanie

ARSEP

ARSEP

ARTHRITIS

ARTHRITIS

Fondation de recherche médicale

Fondation de recherche médicale

Société Française d’Allergologie

Société Française d’Allergologie

CSL Behring

CSL Behring

ANRS

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Sidaction

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