Mécanismes moléculaires de la croissance, de l’ostéogenèse et de l’ostéolyse

Responsable : J.P. Salles

Objectifs Scientifiques


L’équipe étudie les pathologies liées à la croissance et à l’ostéoformation, les mécanismes impliqués dans l’inflammation et la résorption osseuse. Nous utilisons des modèles cellulaires (iPSC notamment) et modèles animaux et avons accès à des ressources biologiques issues de cohortes de patients atteints d’arthrite rhumatoïde ou de maladies rares, syndrome de Noonan (NS), syndrome de Prader-Willi (SPW) et scoliose. Nous sommes intégrés dans les Centres de Référence pour les Maladies rares et les réseaux internationaux. Nous développons des approches originales de biothérapie, en particulier à partir de dendrimères phosphorés.
Un premier thème est de décrypter les mécanismes moléculaires impliqués dans la croissance et l’ostéogenèse. Nous avons développé des modèles pour étudier la régulation moléculaire de la croissance impliquant une hyperactivation de la voie Ras/MAPK et la production de I’IGF1 dans le syndrome de Noonan. Nous étudions aussi la sensibilité aux facteurs de croissance, à l’hormone de croissance, l’IGF1, l’ocytocine et la ghréline dans le SPW.

La biochimie des lipides est un autre thème, avec l’étude du rôle de l’acide lysophosphatidique (LPA) dans la physiopathologie osseuse et du cartilage. Enfin, une nouvelle voie de synthèse du 2-arachidonoyl-glycérol, ligand des récepteurs des cannabinoïdes, est explorée.

Le second objectif de recherche est d’étudier le mode d’action des thérapies anti-TNF dans l’inflammation. Nous avons mis au point des stratégies afin de décrypter la physiopathologie de l’arthrite chronique, et d’améliorer les approches thérapeutiques. Les objectifs spécifiques sont la compréhension de la polarisation et de la différenciation des monocytes et macrophages en ostéoclastes, produisant la résorption osseuse, et de comprendre comment les anti-TNF et le TNF membranaire peuvent induire une signalisation inverse dans les monocytes avec une action anti-inflammatoire.

Le troisième objectif de recherche est de développer de nouvelles thérapies à base de dendrimères phosphorés comme agents anti-inflammatoires. Les propriétés anti-inflammatoires de ces dendrimères conduisent à des effets majeurs dans un modèle de souris d’arthrite expérimentale et représentent une approche thérapeutique prometteuse pour cibler des monocytes dans les maladies inflammatoires et la neurodégénérescence liée à la microglie.

Nos Projets


AXE 1: Facteurs de Croissance: mécanismes moléculaires impliqués dans la croissance et l'ostéogenèse

Nous testons actuellement les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la production d’IGF-1 dans les maladies rares notamment le syndrome de Noonan (NS) et le syndrome de Prader-Willi (SPW) et dans l’ostéogénèse de même que l’effet d’autres médiateurs impliqués en physiopathologie moléculaire endocrinienne et neuroendocrinienne.

Coupe histologique de l’épiphyse d’un tibia de souris de 4 semaines. Coloration Hematoxyline-Eosine-bleu Alcian ( x10).

Le syndrome de Noonan (NS) est un trouble du développement avec des anomalies cardiaques et une petite taille. Une dysrégulation moléculaire de la croissance impliquant une hyperactivation de MAPK est présente dans le NS, où l’activation par mutation de la phosphatase SHP2 / PTPN11 constitue un modèle de résistance à l’hormone de croissance (GH) (M Tajan, Proc Natl Acad Sci USA 2014, A De Rocca Serra-Nédélec, Proc Natl Acad Sci USA 2012). Nous avons montré dans les cellules de patients et dans un modèle de souris NS que le retard de croissance peut être lié à une production d’IGF-1 diminuée par hyperactivation de la voie Ras/MAPK, qui se retrouve au niveau de la plaque de croissance. Une telle hyperactivation est aussi présente dans l’achondroplasie, qui a été un autre sujet de l’équipe (S Garcia Sci Transl Med 2013). De nouvelles approches thérapeutiques sont aussi développées avec des statines in vivo (programme national de recherche clinique, PHRC) et in vitro, en collaboration avec A. YART (Inserm UMR 1048, Toulouse).
Nous avons montré le rôle de l’acide lysophosphatidique (LPA), un lipide facteur de croissance dans l’ostéogenèse. Dans un modèle de souris avec invalidation du récepteur LPA (Coll. J. Chun, Scripps Instit. La Jolla), nous avons observé des anomalies osseuses, une ostéoporose et une activité modifiée de la plaque de croissance. Le programme présent est développé dans le cadre d’une subvention de l’ANR (LYSBONE, Coll. Avec O. PEYRUCHAUD, Inserm UMR 1033, Lyon) et d’une subvention de la région Occitanie. Il vise à clarifier le rôle spécifique du récepteur LPA1 à l’aide de souris invalidées pour le LPA1 dans les ostéoblastes (formation osseuse) ou les ostéoclastes (résorption osseuse), et de clarifier ses relations avec la parathormone (PTH). Des études de physiopathologie de la scoliose idiopathique sont connectées, avec des ressources biologiques provenant de patients.

Le syndrome de Prader Willi (SPW) est une maladie neuro-développementale rare avec des troubles alimentaires sévères et des troubles du comportement. Nous étudions la physiopathologie du SPW avec des approches in vivo (études de recherche clinique en cours) et des modèles cellulaires avec des iPSC issues des patients SPW réorientés en neurones hypothalamiques et dopaminergiques. Ceci est dans le contexte du Centre National de Référence pour le SPW coordonné à Toulouse (M. Tauber). Plus précisément, le rôle d’un petit ARN nucléolaire, le SNORD116, est étudié en ce qui concerne les anomalies neuroendocrines du SPW (E Bieth et al. Eur J Hum Genet 2015). Récemment, nous avons contribué à la démonstration du rôle de SNORD116 dans la maturation de plusieurs prohormones (Coll. R. Liebel, Columbia Un. NYC) (LC Burnett et al. Stem Cell Res 2016, LC Burnett et al. J Clin Invest 2016). Nous testons actuellement le rôle de SNORD116 dans d’autres mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la réponse à des facteurs de croissance, GH et IGF-1. Des programmes concernant la dysrégulation de l’ocytocine sont développés (programme de recherche clinique, PHRC national et études fondamentales) (M Tauber Front Horm Res 2014, M Tauber et al. Pediatrics 2017).
Un nouveau sujet concerne une nouvelle voie de synthèse de l’acide 2- arachidonoyl-glycérol (2-AG), le ligand des récepteurs CB1 et CB2 des cannabinoïdes. Nos études biochimiques, ont mis en avant le rôle d’une enzyme spécifique qui catalyse la conversion de lysophosphatidylinositol (LPI) en 2-AG. Son rôle dans les processus inflammatoires est actuellement évalué.

Coordinateur: JP Salles

AXE 2: Régulation des monocyte/macrophages dans les processus inflammatoires, le remodelage osseux et les thérapies de l’arthrite chronique

Nous avons développé différentes stratégies afin de comprendre la pathophysiologie de l’arthrite chronique (AC), et d’améliorer les thérapeutiques actuelles. Nos études ont porté sur la nécessité de contourner les effets indésirables et le coût élevé des traitements à long terme de l’AC tels que les biothérapies anti-TNF-α et d’améliorer la compréhension de leur mode d’action. Les monocytes / macrophages comme principaux composants de l’inflammation et de l’homéostasie osseuse sont ciblés (Rev., Davignon et al., Rhumatol, 2013).

L’étude de l’effet anti-inflammatoire du « reverse signaling » du TNF transmembranaire (tmTNF) dans les monocytes a montré que des facteurs de transcription spécifiques sont impliqués par l’interaction des anti-TNF avec le tmTNF pour induire une action anti-inflammatoire. Nous étudions également le rôle du tmTNF dans l’inflammation des modèles murins d’arthrite.

Nous sommes également intéressés par la différenciation des monocytes en ostéoclastes (OC), cellules spécialisées dans la résorption osseuse physiologique et pathologique. L’activité des OCs est augmentée au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ce qui conduit à l’érosion osseuse et la destruction articulaire en l’absence de traitement.

Nous étudions la capacité des traitements (anti-TNF, anti-JAK) à moduler la polarisation des monocytes. Nos projets visent à comprendre les mécanismes impliqués et améliorer les traitements de la PR.

Coordinateur: JL Davignon

AXE 3: Biothérapie de l'inflammation par l'utilisation de dendrimères phosphorés

Les dendrimères sont des molécules de taille nanométrique, hyper-ramifiées, et multivalentes. Leur synthèse pas à pas fait qu’ils ont une taille et une structure parfaitement définies. De ce fait, ils sont largement utilisés dans les applications biomédicales (imagerie, réparation tissulaire, ciblage de médicaments). Nous avons découvert que des dendrimères phosphorés particuliers (synthétisés au Laboratoire de Chimie de Coordination, in Toulouse, A.M. Caminade, C.O. Turrin) ont des propriétés immuno-modulatrices et anti-inflammatoires sur la lignée myéloïde humaine (monocytes/macrophages, et cellules dérivées) in vitro (S Fruchon et al., J Leukoc Biol 2009 ; Y Degboé et al., Arthritis Ther Res 2014).

Des études de liaison montrent la reconnaissance spécifique d’un dendrimère de type PolyPhosphorHydrazone (PPH) anti-inflammatoire par des monocytes humains
Les dendrimères sont des molécules de taille nanométrique qui ont une structure parfaitement définie et des propriétés multivalentes, ce qui leur confère des avantages importants pour des applications biomédicales. Les dendrimères PPH à terminaisons AzaBisPhosphonate (ABP) ont des propriétés anti-inflammatoires permettant un contrôle thérapeutique efficace des maladies inflammatoires dans des modèles animaux. Ces propriétés sont principalement dues par l’activation des monocytes. Le dendrimère ABP se lie à la fois de manière non spécifique et spécifique à la membrane des monocytes humains. La liaison spécifique conduit à l’internalisation du dendrimère ABP par les monocytes humains et à l’activation de ceux-ci.

Nous avons prouvé l’efficacité thérapeutique d’un dendrimère phosphoré portant à sa surface douze groupements AzaBisPhosphonates (dendrimère ABP) dans des modèles murins d’arthrite expérimentale (modèle de Polyarthrite Rhumatoïde ; M Hayder et al., Sci Transl Med 2011), et d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (modèle de Sclérose en Plaques ; M Hayder et al., Biomacromolecules 2015). Nous avons également montré que ce dendrimère ABP est actif contre l’inflammation aiguë dans un modèle d’uvéite (S Fruchon et al., Molecules 2013).

Comme les dendrimères sont des nano-molécules très innovantes, mais éloignées des standards de l’industrie pharmaceutique, nous avons documenté l’absence de toxicité et d’immuno-suppression du dendrimère ABP dans des modèles animaux (S Fruchon et al., Nanotoxicology 2015). Alors que nous avons bien documenté les effets cellulaires des dendrimères phosphorés, nous devons maintenant décrire les mécanismes moléculaires qui sous-tendent leurs activités immuno-modulatrices sur les cellules myéloïdes. Récemment, nous avons montré que le dendrimère ABP est reconnus par un (des) récepteur(s) spécifique(s) à la surface des monocytes humains (J Ledall et al., Nanoscale 2015). Nous avons également montré que les propriétés anti-inflammatoires de cette famille de molécules étaient liées à la fois à la nature de leurs groupements de surface et à leur structure tridimensionnelle globale (AM Caminade et al., Nat Commun 2015).

En résumé, nous avons montré les effets thérapeutiques du dendrimère ABP, ainsi que sa bonne tolérance dans des modèles animaux. C’est donc un candidat-médicament prometteur pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques, et il poursuit actuellement son développement préclinique réglementaire.

Coordinateur: R Poupot

Autres informations


Publications

2017

Burnett, L C; LeDuc, C A; Sulsona, C R; Paull, D; Rausch, R; Eddiry, S; Carli, J F; Morabito, M V; Skowronski, A A; Hubner, G; Zimmer, M; Wang, L; Day, R; Levy, B; Fennoy, I; Dubern, B; Poitou, C; Clement, K; Butler, M G; Rosenbaum, M; Salles, J P; Tauber, M; Driscoll, D J; Egli, D; Leibel, R L

Deficiency in prohormone convertase PC1 impairs prohormone processing in Prader-Willi syndrome Article de journal

J Clin Invest, 127 (1), p. 293-305, 2017, ISSN: 1558-8238 (Electronic) 0021-9738 (Linking).

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Tauber, Maïthé; Boulanouar, Kader; Diene, Gwenaelle; Çabal-Berthoumieu, Sophie; Ehlinger, Virginie; Fichaux-Bourin, Pascale; Molinas, Catherine; Faye, Sandy; Valette, Marion; Pourrinet, Jeanne; Cessans, Catie; Viaux-Sauvelon, Sylvie; Bascoul, Céline; Guedeney, Antoine; Delhanty, Patric; Geenen, Vincent; Martens, Henri; Muscatelli, Françoise; Cohen, David; Consoli, Angèle; Payoux, Pierre; Arnaud, Catherine; Salles, Jean-Pierre

The Use of Oxytocin to Improve Feeding and Social Skills in Infants With Prader–Willi Syndrome Article de journal

PEDIATRICS, 139 (2), p. e2 0162976, 2017.

BibTeX

2016

Burnett, L C; LeDuc, C A; Sulsona, C R; Paull, D; Eddiry, S; Levy, B; Salles, J P; Tauber, M; Driscoll, D J; Egli, D; Leibel, R L

Induced pluripotent stem cells (iPSC) created from skin fibroblasts of patients with Prader-Willi syndrome (PWS) retain the molecular signature of PWS Article de journal

Stem Cell Res, 17 (3), p. 526-530, 2016, ISSN: 1876-7753 (Electronic) 1873-5061 (Linking).

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Boyer, J F; Baron, M; Constantin, A; Degboe, Y; Cantagrel, A; Davignon, J L

Anti-TNF certolizumab pegol induces antioxidant response in human monocytes via reverse signaling Article de journal

Arthritis Res Ther, 18 , p. 56, 2016, ISSN: 1478-6362 (Electronic) 1478-6354 (Linking).

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Ielasi, F; Ledall, J; Anes, A P; Fruchon, S; Caminade, A M; Poupot, R; Turrin, C O; Blanzat, M

Influence of PPH dendrimers' surface functions on the activation of human monocytes: a study of their interactions with pure lipid model systems Article de journal

Phys Chem Chem Phys, 18 (31), p. 21871-80, 2016, ISSN: 1463-9084 (Electronic) 1463-9076 (Linking).

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Poupot, M; Turrin, C O; Caminade, A M; Fournie, J J; Attal, M; Poupot, R; Fruchon, S

Poly(phosphorhydrazone) dendrimers: yin and yang of monocyte activation for human NK cell amplification applied to immunotherapy against multiple myeloma Article de journal

Nanomedicine, 12 (8), p. 2321-2330, 2016, ISSN: 1549-9642 (Electronic) 1549-9634 (Linking).

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2015

Bieth, E; Eddiry, S; Gaston, V; Lorenzini, F; Buffet, A; Conte Auriol, F; Molinas, C; Cailley, D; Rooryck, C; Arveiler, B; Cavaille, J; Salles, J P; Tauber, M

Highly restricted deletion of the SNORD116 region is implicated in Prader-Willi Syndrome Article de journal

Eur J Hum Genet, 23 (2), p. 252-5, 2015, ISSN: 1476-5438 (Electronic) 1018-4813 (Linking).

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Haine, E; Salles, J P; Khau Van Kien, P; Conte-Auriol, F; Gennero, I; Plancke, A; Julia, S; Dulac, Y; Tauber, M; Edouard, T

Muscle and Bone Impairment in Children With Marfan Syndrome: Correlation With Age and FBN1 Genotype Article de journal

J Bone Miner Res, 30 (8), p. 1369-76, 2015, ISSN: 1523-4681 (Electronic) 0884-0431 (Linking).

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Sales de Gauzy, J; Gennero, I; Delrous, O; Salles, J P; Lepage, B; Accadbled, F

Fasting total ghrelin levels are increased in patients with adolescent idiopathic scoliosis Article de journal

Scoliosis, 10 , p. 33, 2015, ISSN: 1748-7161 (Print) 1748-7161 (Linking).

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Caminade, A M; Fruchon, S; Turrin, C O; Poupot, M; Ouali, A; Maraval, A; Garzoni, M; Maly, M; Furer, V; Kovalenko, V; Majoral, J P; Pavan, G M; Poupot, R

The key role of the scaffold on the efficiency of dendrimer nanodrugs Article de journal

Nat Commun, 6 , p. 7722, 2015, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

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Fruchon, S; Mouriot, S; Thiollier, T; Grandin, C; Caminade, A M; Turrin, C O; Contamin, H; Poupot, R

Repeated intravenous injections in non-human primates demonstrate preclinical safety of an anti-inflammatory phosphorus-based dendrimer Article de journal

Nanotoxicology, 9 (4), p. 433-41, 2015, ISSN: 1743-5404 (Electronic) 1743-5390 (Linking).

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Hameau, Aurélien ; Fruchon, Séverine ; Bijani, Christian ; Barducci, Alessandro ; Blanzat, Muriel ; Poupot, Rémy ; Pavan, Giovanni M; Caminade, Anne-Marie ; Turrin, Cédric-Olivier

Theoretical and experimental characterization of amino-PEG-phosphonate-terminated Polyphosphorhydrazone dendrimers: Influence of size and PEG capping on cytotoxicity profiles Article de journal

Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 53 (6), p. 761-774, 2015, ISSN: 0887624X.

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Ledall, J; Fruchon, S; Garzoni, M; Pavan, G M; Caminade, A M; Turrin, C O; Blanzat, M; Poupot, R

Interaction studies reveal specific recognition of an anti-inflammatory polyphosphorhydrazone dendrimer by human monocytes Article de journal

Nanoscale, 7 (42), p. 17672-84, 2015, ISSN: 2040-3372 (Electronic) 2040-3364 (Linking).

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2014

Cadoudal, T; Buleon, M; Sengenes, C; Diene, G; Desneulin, F; Molinas, C; Eddiry, S; Conte-Auriol, F; Daviaud, D; Martin, P G; Bouloumie, A; Salles, J P; Tauber, M; Valet, P

Impairment of adipose tissue in Prader-Willi syndrome rescued by growth hormone treatment Article de journal

Int J Obes (Lond), 38 (9), p. 1234-40, 2014, ISSN: 1476-5497 (Electronic) 0307-0565 (Linking).

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Y, Degboé; S, Fruchon; M, Baron; D, Nigon; CO, Turrin; AM, Caminade; R, Poupot; A, Cantagrel; JL, Davignon

Modulation of pro-inflammatory activation of monocytes and dendritic cells by aza-bis-phosphonate dendrimer as an experimental therapeutic agent Article de journal

Arthritis Research and Therapy, 16 (R98), 2014.

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2013

Salles, J P; Laurencin-Dalicieux, S; Conte-Auriol, F; Briand-Mesange, F; Gennero, I

Bone defects in LPA receptor genetically modified mice Article de journal

Biochim Biophys Acta, 1831 (1), p. 93-8, 2013, ISSN: 0006-3002 (Print) 0006-3002 (Linking).

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Davignon, J L; Hayder, M; Baron, M; Boyer, J F; Constantin, A; Apparailly, F; Poupot, R; Cantagrel, A

Targeting monocytes/macrophages in the treatment of rheumatoid arthritis Article de journal

Rheumatology (Oxford), 52 (4), p. 590-8, 2013, ISSN: 1462-0332 (Electronic) 1462-0324 (Linking).

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Fruchon, S; Caminade, A M; Abadie, C; Davignon, J L; Combette, J M; Turrin, C O; Poupot, R

An azabisphosphonate-capped poly(phosphorhydrazone) dendrimer for the treatment of endotoxin-induced uveitis Article de journal

Molecules, 18 (8), p. 9305-16, 2013, ISSN: 1420-3049 (Electronic) 1420-3049 (Linking).

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2012

De Rocca Serra-Nedelec, A; Edouard, T; Treguer, K; Tajan, M; Araki, T; Dance, M; Mus, M; Montagner, A; Tauber, M; Salles, J P; Valet, P; Neel, B G; Raynal, P; Yart, A

Noonan syndrome-causing SHP2 mutants inhibit insulin-like growth factor 1 release via growth hormone-induced ERK hyperactivation, which contributes to short stature Article de journal

Proc Natl Acad Sci U S A, 109 (11), p. 4257-62, 2012, ISSN: 1091-6490 (Electronic) 0027-8424 (Linking).

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Boyer, J F; Bongard, V; Cantagrel, A; Jamard, B; Gottenberg, J E; Mariette, X; Davignon, J L; Ferrieres, J; Ruidavets, J B; Dallongeville, J; Arveiler, D; Cambon-Thomsen, A; Constantin, A

Link between traditional cardiovascular risk factors and inflammation in patients with early arthritis: results from a French multicenter cohort Article de journal

Arthritis Care Res (Hoboken), 64 (6), p. 872-80, 2012, ISSN: 2151-4658 (Electronic) 2151-464X (Linking).

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2011

Gennero, I; Laurencin-Dalicieux, S; Conte-Auriol, F; Briand-Mesange, F; Laurencin, D; Rue, J; Beton, N; Malet, N; Mus, M; Tokumura, A; Bourin, P; Vico, L; Brunel, G; Oreffo, R O; Chun, J; Salles, J P

Absence of the lysophosphatidic acid receptor LPA1 results in abnormal bone development and decreased bone mass Article de journal

Bone, 49 (3), p. 395-403, 2011, ISSN: 1873-2763 (Electronic) 1873-2763 (Linking).

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Boyer, J F; Gourraud, P A; Cantagrel, A; Davignon, J L; Constantin, A

Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis Article de journal

Joint Bone Spine, 78 (2), p. 179-83, 2011, ISSN: 1778-7254 (Electronic) 1297-319X (Linking).

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Courties, G; Baron, M; Presumey, J; Escriou, V; van Lent, P; Scherman, D; Cantagrel, A; van den Berg, W B; Jorgensen, C; Apparailly, F; Davignon, J L

Cytosolic phospholipase A2alpha gene silencing in the myeloid lineage alters development of Th1 responses and reduces disease severity in collagen-induced arthritis Article de journal

Arthritis Rheum, 63 (3), p. 681-90, 2011, ISSN: 1529-0131 (Electronic) 0004-3591 (Linking).

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Hayder, Myriam; Poupot, Mary; Baron, Michel; Nigon, Delphine; Turrin, Cédric-Olivier; Caminade, Anne-Marie; Majoral, Jean-Pierre; Eisenberg, Robert A; Fournié, Jean-Jacques; Cantagrel, Alain; Poupot, Rémy; Davignon, Jean-Luc

A Phosphorus-Based Dendrimer Targets Inflammation and Osteoclastogenesis in Experimental Arthritis Article de journal

‎Sci. Transl. Med, 3 (81 81ra35), 2011.

BibTeX

Hayder, Myriam; Poupot, Mary; Baron, Michel; Nigon, Delphine; Turrin, Cédric-Olivier; Caminade, Anne-Marie; Majoral, Jean-Pierre; Eisenberg, Robert A; Fournié, Jean-Jacques; Cantagrel, Alain; Poupot, Rémy; Davignon, Jean-Luc

A Phosphorus-Based Dendrimer Targets Inflammation and Osteoclastogenesis in Experimental Arthritis Article de journal

‎Sci. Transl. Med, 3 (81 81ra35), 2011.

BibTeX

2010

Davignon, J L; Boyer, J F; Jamard, B; Nigon, D; Constantin, A; Cantagrel, A

Maintenance of cytomegalovirus-specific CD4pos T-cell response in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor treatments Article de journal

Arthritis Res Ther, 12 (4), p. R142, 2010, ISSN: 1478-6362 (Electronic) 1478-6354 (Linking).

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Impact sociétal

L’équipe se consacre à l’étude des mécanismes impliqués dans la croissance, le contrôle de la formation osseuse et du remaniement osseux, l’ostéoporose et des mécanismes d’inflammation impliqués dans les maladies chroniques notamment l’arthrite rhumatoïde. Une composante importante concerne des maladies rares du domaine de l’endocrinologie pédiatrique et du métabolisme phosphocalcique et de l’os, insérées dans le réseau des maladies rares français et européens, et la rhumatologie. L’équipe est référente pour le syndrome de Prader Willi et pour les maladies du métabolisme phosphocalcique.

 

Plusieurs protocoles en cours sont liés à des essais de recherche clinique. La réponse aux hormones, hormone de croissance et IGF1, donne lieu à des essais en cours notamment concernant l’effet des statines dans le syndrome de Noonan. Concernant le syndrome de Prader Willi (SPW), les anomalies neuro-endocriniennes été reliées à des mécanismes cellulaires concernant l’effet de l’hormone de croissance et de l’IGF1 mais aussi celui de la ghreline et de l’Ocytocine. Des protocoles originaux concernant l’utilisation de l’Ocytocine dans le SPW chez les tout jeunes enfants sont en cours. Nous étudions aussi les lysolipides, rôle de l’acide lysophosphatidique impliqué dans le développement de la scoliose de l’adolescent et une nouvelle voie de production des cannabinoïdes endogènes liés à la réponse inflammatoire.

L’étude de dendrimères du phosphore originaux qui sont des molécules immuno-modulatrices ciblant les monocytes humains en les activant vers une réponse anti-inflammatoire, autre thématique importante de l’équipe a produit des médicaments innovants pour le traitement des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaque. Une de ces molécules est actuellement en développement préclinique réglementaire.

Enfin, la recherche concernant la polyarthrite est orientée vers l’amélioration des biothérapies impliquant les drogues anti-TNF qui sont utilisées chez ces patients. Une partie de l’équipe étudie les protéines cellulaires qui pourraient être de nouvelles drogues potentielles permettant de limiter l’érosion osseuse chez ces patients, des modèles animaux de souris arthritiques sont utilisés. Ceci est lié à l’association nationale de défense contre l’arthrite rhumatoïde, association de patients qui visent à identifier de nouveaux traitements et de nouvelles stratégies de recherche.

Au total, l’équipe est extrêmement articulée avec l’expérimentation de recherche clinique que ce soit en pédiatrie, à l’Hôpital des enfants à Toulouse et dans le réseau des centres experts de recherche pédiatrique (réseau des CIC) et en recherche clinique pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde et de l’inflammation chronique. Elle est très en lien avec les filières de maladies rares et les associations de patients.

Collaborations

Locales :


  • Dr. Muriel BLANZAT, Laboratoire des IMRCP, Toulouse.
  • Dr. Anne-Marie CAMINADE et Dr. Cédric-Olivier TURRIN, Laboratoire de Chimie de Coordination, Toulouse
  • Dr. Nicolas FAZILLEAU, équipe 4, CPTP, Toulouse
  • Dr. Camille LAURENT, équipe 7 CRCT, Toulouse
  • Pr. Bernard PAYRASTRE, équipe 11, I2MC, Toulouse
  • Dr. Véronique PONS, équipe 8, l’I2MC, Toulouse
  • Dr. Abdelhadi SAOUDI, équipe 5, CPTP, Toulouse
  • Dr. Guillaume TABOURET, École Nationale Vétérinaire de Toulouse, INRA UMR1225, Toulouse
  • Dr. Armelle YART, équipe 3, l’I2MC, Toulouse

Nationales :


  • Dr. Daniel BOUVARD, Institut Albert Bonniot, Site Santé, GRENOBLE.
  • Dr. Hélène CAVÉ, Département de Génétique, CHU Paris – Hôpital Robert Debré, PARIS.
  • Fabienne COURY, Département de Rhumatologie, centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite; Université Lyon 1, 69000
  • Lyon, INSERM, UMR1033, SFR Santé Lyon-Est, LYON.
  • Dr. Olivier PEYRUCHAUD, INSERM, UMR1033, SFR Santé Lyon-Est, LYON.

Internationales:


  • Pr. Jerold CHUN, the Scripps Research institute, Department of Neuroscience, California Campus, La Jolla, USA.
  • Pr. Eduardo FERNANDEZ-MEGIA, « Centro Singular de Investigación en Química iolóxica e Materiais Moleculares » (CIQUS), Universidade de Santiago de Compostela, SPAIN.
  • Dr. Jane GROGAN, Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.
  • Dr. Andrey KRUGLOV, Dr. Sergei NEDOSPASOV, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia. Lomonosov Moscow State University, Moscow, RUSSIA. German Rheumatism Research Center (DRFZ), Berlin, GERMANY.
  • Pr. Rudolph LEIBEL, Division of Molecular Genetics and the Naomi Berrie Diabetes Center, Columbia University, NYC, USA.
  • Dr. Giulio G. MUCCIOLI, Université catholique de Louvain, Bruxelles, BELGIUM.
  • Dr. Giovanni M. PAVAN, University for Applied Sciences and Arts of Southern Switzerland (SUPSI), Manno, SWITZERLAND.
  • Dr. V. Gaëlle ROULLIN, School of Pharmacy, university of Montréal, Québec, CANADA.
  • Dr. Timofey ROZHDESTVENSKY, Institute of Experimental Pathology (ZMBE), University of Muenster, Von-Esmarch-Str. 56, D-48149 Münster, GERMANY.

L'Agence nationale de la recherche

L'Agence nationale de la recherche

Centre de référence maladies rares

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Centre de référence du Syndrome de Prader-Willi

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Hôpitaux de Toulouse

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CNRS

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Fondation maladies rares

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Fondation pour la recherche médicale

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Hôpital des enfants

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Inserm

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La région Occitanie

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