Cartographie fonctionnelle des réseaux de signalisation dans les lymphocytes

Responsable : R. Lesourne / L. Dupré

Objectifs Scientifiques


Le système immunitaire est un système de reconnaissance interne des organismes pluricellulaires qui préserve l’organisation biologique des individus en éliminant les cellules altérées (ex : cellules cancéreuses) ou les agents pathogènes auxquels ils sont exposés. Lorsque les cellules de l’organisme sont défectueuses ou lorsqu’elles sont infectées par des microbes, elles  présentent à leur surface des petits fragments de protéines qui proviennent de la cellule elle-même ou des agents infectieux. Les lymphocytes T qui circulent dans l’organisme sont capables de détecter ces peptides avec une grande sensibilité et une haute précision grâce à un récepteur: le TCR (T Cell Receptor).

 

La reconnaissance de ces peptides par les TCR déclenche un arrêt de la migration des lymphocytes T et une multitude de réactions biochimiques, qualifiées de signaux intracellulaires, qui conduisent à modifier l’activité des lymphocytes T et à les transformer en sous-populations spécialisées, capables d’induire des réponses immunitaires « sur mesure » adaptées au type d’agent infectieux contre lequel l’organisme doit se défendre. Les types de signaux, leurs durées et leurs intensités déterminent ainsi la capacité des lymphocytes T 1) à discriminer le soi du non soi, 2) à proliférer et à se différencier en sous-populations fonctionnelles adaptées, 3) à recirculer vers les sites de développement des pathologies pour les contrôler. Le dérèglement de cette machinerie de signalisation peut conduire à un état de déficience immunitaire ou au développement de maladies auto-immunes.

La signalisation par les TCR et ses co-récepteurs détermine les réponses des lymphocytes T

Notre objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels ces voies de signalisation régulent l’activation des lymphocytes T et le développement des réponses immunitaires physiologiques ou pathologiques. Notre approche est double : nous utilisons d’une part des techniques intégratives telle que la spectrométrie de masse pour cartographier des réseaux de signalisation mobilisés par les TCR. D’autre part, nous analysons les lymphocytes issus de patients atteints d’immunodéficiences primaires rares et utilisons des modèles de souris pour élucider les fonctions spécifiques des composants de ces réseaux. Notre activité de recherche se focalise essentiellement sur les évènements moléculaires associés au TCR, ainsi que ceux contrôlant le remodelage du cytosquelette d’actine qui contrôle l’ensemble des étapes dynamiques des lymphocytes T.

Autres informations


Publications

2018

Houmadi, R; Guipouy, D; Rey-Barroso, J; Vasconcelos, Z; Cornet, J; Manghi, M; Destainville, N; Valitutti, S; Allart, S; Dupre, L

The Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Contributes to the Assembly of the LFA-1 Nanocluster Belt at the Lytic Synapse Article de journal

Cell Rep, 22 (4), p. 979-991, 2018, ISSN: 2211-1247 (Electronic).

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Gaud, G; Lesourne, R; Love, P E

Regulatory mechanisms in T cell receptor signalling Article de journal

Nat Rev Immunol, 2018, ISSN: 1474-1741 (Electronic) 1474-1733 (Linking).

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Rey-Barroso, Javier; Calovi, Daniel S; Combe, Maud; German, Yolla; Moreau, Mathieu; Canivet, Astrid; Wang, Xiaobo; Sire, Clément; Theraulaz, Guy; Dupré, Loïc

Switching between individual and collective motility in B lymphocytes is controlled by cell-matrix adhesion and inter-cellular interactions Article de journal

Scientific Reports, 8 (1), p. 5800, 2018, ISSN: 2045-2322.

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2017

Duguet, F; Locard-Paulet, M; Marcellin, M; Chaoui, K; Bernard, I; Andreoletti, O; Lesourne, R; Burlet-Schiltz, O; Gonzalez de Peredo, A; Saoudi, A

Proteomic Analysis of Regulatory T Cells Reveals the Importance of Themis1 in the Control of Their Suppressive Function Article de journal

Mol Cell Proteomics, 16 (8), p. 1416-1432, 2017, ISSN: 1535-9484 (Electronic) 1535-9476 (Linking).

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Cheng, D; Deobagkar-Lele, M; Zvezdova, E; Choi, S; Uehara, S; Baup, D; Bennett, S C; Bull, K R; Crockford, T L; Ferry, H; Warzecha, C; Marcellin, M; de Peredo, A G; Lesourne, R; Anzilotti, C; Love, P E; Cornall, R J

Themis2 lowers the threshold for B cell activation during positive selection Article de journal

Nat Immunol, 18 (2), p. 205-213, 2017, ISSN: 1529-2916 (Electronic) 1529-2908 (Linking).

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Choi, S; Cornall, R; Lesourne, R; Love, P E

THEMIS: Two Models, Different Thresholds Article de journal

Trends Immunol, 38 (9), p. 622-632, 2017, ISSN: 1471-4981 (Electronic) 1471-4906 (Linking).

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Choi, S; Warzecha, C; Zvezdova, E; Lee, J; Argenty, J; Lesourne, R; Aravind, L; Love, P E

THEMIS enhances TCR signaling and enables positive selection by selective inhibition of the phosphatase SHP-1 Article de journal

Nat Immunol, 18 (4), p. 433-441, 2017, ISSN: 1529-2916 (Electronic) 1529-2908 (Linking).

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Combedazou, A; Choesmel-Cadamuro, V; Gay, G; Liu, J; Dupre, L; Ramel, D; Wang, X

Myosin II governs collective cell migration behaviour downstream of guidance receptor signalling Article de journal

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Cotta-de-Almeida, V; Dupre, L; Savino, W

Editorial: T-Cell Migration in Health and Disease Article de journal

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Garreau, A; Blaize, G; Argenty, J; Rouquie, N; Tourdes, A; Wood, S A; Saoudi, A; Lesourne, R

Grb2-Mediated Recruitment of USP9X to LAT Enhances Themis Stability following Thymic Selection Article de journal

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Pfajfer, L; Seidel, M G; Houmadi, R; Rey-Barroso, J; Hirschmugl, T; Salzer, E; Anton, I M; Urban, C; Schwinger, W; Boztug, K; Dupre, L

WIP deficiency severely affects human lymphocyte architecture during migration and synapse assembly Article de journal

Blood, 130 (17), p. 1949-1953, 2017, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

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Sarkar, K; Han, S S; Wen, K K; Ochs, H D; Dupre, L; Seidman, M M; Vyas, Y M

R-loops cause genomic instability in T helper lymphocytes from patients with Wiskott-Aldrich syndrome Article de journal

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2016

Salzer, E; Cagdas, D; Hons, M; Mace, E M; Garncarz, W; Petronczki, O Y; Platzer, R; Pfajfer, L; Bilic, I; Ban, S A; Willmann, K L; Mukherjee, M; Supper, V; Hsu, H T; Banerjee, P P; Sinha, P; McClanahan, F; Zlabinger, G J; Pickl, W F; Gribben, J G; Stockinger, H; Bennett, K L; Huppa, J B; Dupre, L; Sanal, O; Jager, U; Sixt, M; Tezcan, I; Orange, J S; Boztug, K

RASGRP1 deficiency causes immunodeficiency with impaired cytoskeletal dynamics Article de journal

Nat Immunol, 17 (12), p. 1352-1360, 2016, ISSN: 1529-2916 (Electronic) 1529-2908 (Linking).

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Zvezdova, E; Mikolajczak, J; Garreau, A; Marcellin, M; Rigal, L; Lee, J; Choi, S; Blaize, G; Argenty, J; Familiades, J; Li, L; Gonzalez de Peredo, A; Burlet-Schiltz, O; Love, P E; Lesourne, R

Themis1 enhances T cell receptor signaling during thymocyte development by promoting Vav1 activity and Grb2 stability Article de journal

Sci Signal, 9 (428), p. ra51, 2016, ISSN: 1937-9145 (Electronic) 1945-0877 (Linking).

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2015

Amin, R; Mourcin, F; Uhel, F; Pangault, C; Ruminy, P; Dupre, L; Guirriec, M; Marchand, T; Fest, T; Lamy, T; Tarte, K

DC-SIGN-expressing macrophages trigger activation of mannosylated IgM B-cell receptor in follicular lymphoma Article de journal

Blood, 126 (16), p. 1911-20, 2015, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

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Christophe, C; Muller, S; Rodrigues, M; Petit, A E; Cattiaux, P; Dupre, L; Gadat, S; Valitutti, S

A biased competition theory of cytotoxic T lymphocyte interaction with tumor nodules Article de journal

PLoS One, 10 (3), p. e0120053, 2015, ISSN: 1932-6203 (Electronic) 1932-6203 (Linking).

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Cotta-de-Almeida, V; Dupre, L; Guipouy, D; Vasconcelos, Z

Signal Integration during T Lymphocyte Activation and Function: Lessons from the Wiskott-Aldrich Syndrome Article de journal

Front Immunol, 6 , p. 47, 2015, ISSN: 1664-3224 (Print) 1664-3224 (Linking).

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Dupre, L; Houmadi, R; Tang, C; Rey-Barroso, J

T Lymphocyte Migration: An Action Movie Starring the Actin and Associated Actors Article de journal

Front Immunol, 6 , p. 586, 2015, ISSN: 1664-3224 (Print) 1664-3224 (Linking).

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Malet-Engra, G; Yu, W; Oldani, A; Rey-Barroso, J; Gov, N S; Scita, G; Dupre, L

Collective cell motility promotes chemotactic prowess and resistance to chemorepulsion Article de journal

Curr Biol, 25 (2), p. 242-50, 2015, ISSN: 1879-0445 (Electronic) 0960-9822 (Linking).

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Pedros, C; Gaud, G; Bernard, I; Kassem, S; Chabod, M; Lagrange, D; Andreoletti, O; Dejean, A S; Lesourne, R; Fournie, G J; Saoudi, A

An Epistatic Interaction between Themis1 and Vav1 Modulates Regulatory T Cell Function and Inflammatory Bowel Disease Development Article de journal

J Immunol, 195 (4), p. 1608-16, 2015, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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Vasconcelos, Z; Muller, S; Guipouy, D; Yu, W; Christophe, C; Gadat, S; Valitutti, S; Dupre, L

Individual Human Cytotoxic T Lymphocytes Exhibit Intraclonal Heterogeneity during Sustained Killing Article de journal

Cell Rep, 11 (9), p. 1474-85, 2015, ISSN: 2211-1247 (Electronic).

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Impact sociétal

De nombreuses immunodéficiences primaires sont dues à des mutations dans les gènes codant des molécules de signalisation impliquées dans le développement et la fonction des lymphocytes T. Cependant beaucoup de cas restent à décrypter d’un point de vue moléculaire. D’autre part, la raison pour laquelle ces pathologies associent souvent un état d’immunodéficience combiné à des dérèglements auto-immuns reste à élucider.

Au delà de ces pathologies rares, la susceptibilité à de nombreuses maladies plus fréquentes résulte de la combinaison de variants génétiques affectant des molécules de signalisation impliquées dans l’activation des lymphocytes T. Ces défauts peuvent entraîner une réaction incontrôlée des lymphocytes T contre des cellules saines (diabète, sclérose en plaque) ou contre des facteurs environnementaux généralement inoffensifs (allergies). Ils peuvent au contraire diminuer la capacité des cellules du système immunitaire à défendre l’organisme contre certaines pathologies (cancers). En outre, plusieurs virus (ex: HIV) et bactéries pathogènes (ex : listeria, bacillus anthracis) détournent les voies de signalisation des lymphocytes T pour inhiber les réponses immunitaires ou pour les contrôler en faveur de leur développement dans l’hôte. Comprendre les mécanismes de signalisations des lymphocytes T est donc un enjeu majeur pour déchiffrer l’étiologie de nombreuses pathologies humaines et pour faciliter le développement de thérapies ciblées.

INSERM

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ARSEP

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CNRS

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Université Toulouse Paul Sabatier

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Région Occitanie

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Fondation ARC

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Seventh Framework Programme

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