Cartographie fonctionnelle des réseaux de signalisation dans les lymphocytes

Responsables : R. Lesourne / L. Dupré

Objectifs Scientifiques


Renaud LESOURNE

CRCN INSERM

 

Loïc DUPRE

CRCN INSERM

 

 

Un élément essentiel de la défense immunitaire contre les virus et les cancers est l’activation de réponses lymphocytaires T spécifiques et finement calibrées. L’activation des lymphocytes T est régie par la reconnaissance du récepteur des lymphocytes T (TCR) des peptides étrangers chargés sur des molécules d’histocompatibilité (CMH). Il est en outre modulé par un vaste panel de co-récepteurs activateurs et inhibiteurs. Les lymphocytes T intègrent la stimulation du TCR et des co-récepteurs dans un réseau complexe de voies de signalisation intracellulaires. La qualité, la force et la durée de ces signaux concourent à calibrer les réponses des lymphocytes T. En particulier, l’étalonnage de tels signaux est essentiel pour la discrimination entre les antigènes du soi et du non-soi, la génération et l’expansion des sous-types de cellules T fonctionnelles appropriées (auxiliaires, cytotoxiques, régulatrices) et le contrôle de multiples situations pathologiques.

Notre objectif de recherche est de cartographier les noeuds moléculaires essentiels du réseau de signalisation des lymphocytes T et d’étudier leur contribution à l’étalonnage de l’activation des lymphocytes T dans le contexte de situations physiologiques ou physiopathologiques telles que les tumeurs malignes, les déficits immunitaires, les maladies auto-immunes et le vieillissement. Notre stratégie de recherche est d’explorer 3 niveaux de contrôle des réseaux de signalisation des lymphocytes T via la mise en œuvre de 3 axes complémentaires :

L’axe 1 vise à identifier les évènements moléculaires proximaux intégrant les signaux précoces du TCR et des co-récepteurs via une approche de protéomique globale et à étudier les mécanismes par lesquels ils modulent l’immunité cellulaire dans des modèles murins.

L’axe 2 vise à caractériser les liens moléculaires qui relient les signaux précoces au cytosquelette d’actine, un orchestrateur essentiel de l’activation et de la fonction des lymphocytes.

L’axe 3 vise à déchiffrer les mécanismes de signalisation contrôlant l’activation et la différenciation des lymphocytes via la régulation dépendante de l’ubiquitine.

Nos Projets


 

AXE 1: Dissection moléculaire de la signalisation des lymphocytes en contexte normal et pathologique.

Coordinateur: Renaud Lesourne.


Le TCR et les co-récepteurs des lymphocytes T fonctionnent de façon intégrée en déclenchant un assemblage complexe de protéines de signalisation distinctes qui initient et régulent la propagation de signaux intracellulaires associés à des réponses biologiques spécifiques. La composition, la stœchiométrie et l’activité de ces complexes de signalisation précoces déterminent la façon dont chaque récepteur module les réseaux de signalisation des lymphocytes T et contrôle finement l’activité de ces cellules pendant le développement des réponses immunitaires.

L’objectif de notre projet est d’analyser les mécanismes moléculaires par lesquels le TCR et les co-récepteurs module la signalisation des lymphocytes T et de comprendre l’effet de ces régulations sur leur activité biologique. Nous associons des approches protéomiques innovantes, permettant l’analyse fine des réseaux de signalisation, à l’utilisation de modèles murins génétiquement modifiés, afin d’analyser l’effet de déficiences affectant des protéines de signalisation sur le développement des réponses immunitaires dans le contexte du cancer, du vieillissement et des pathologies auto-immunes. Ces dernières années, nos recherches ont porté notamment sur des régulateurs de la signalisation des lymphocytes tels que les protéines de la famille THEMIS et le co-récepteur CD5.

 

Recherche sur les protéines de signalisation THEMIS1 et THEMIS2

Nous avons précédemment identifié THEMIS (également nommé THEMIS1) comme un acteur de la signalisation du TCR indispensable au développement des lymphocytes T. Le mécanisme moléculaire par lequel THEMIS opère dans les lymphocytes est longtemps resté controversé. En utilisant la spectrométrie de masse, nous avons caractérisé plusieurs nouveaux partenaires de THEMIS (VAV1, SHP-1, USP9X, LIS1) et étudié le rôle de ces interactions dans le développement des lymphocytes T et dans l’établissement des réponses immunitaires. Nos travaux en collaboration révèlent aussi un rôle clé de THEMIS dans les fonctions suppressives des lymphocytes T régulateurs et place THEMIS2 comme un acteur central du développement des lymphocytes B.

CD5, un co-récepteur pour réguler l’émergence inopportune des lymphocytes T régulateurs lors d’infections virales

CD5 est un co-récepteur inhibiteur impliqué dans le développement des lymphocytes T. Le mécanisme moléculaire par lequel fonctionne CD5 et son rôle précis au cours des réponses immunitaires restent mal compris. En combinant de la spectrométrie de masse quantitative et des études génétiques, nous décrivons un processus de signalisation nouveau et inattendu dans lequel CD5, plutôt que d’agir exclusivement comme un large répresseur des signaux TCR, engage un ensemble dédié de molécules effectrices qui induisent à la fois des événements de signalisation stimulateurs et inhibiteurs. Ces évènements moléculaires coordonnés façonnent les signaux du TCR pour contrôler la réactivité des lymphocytes T et réprimer la transactivation du facteur de transcription Foxp3, régulant ainsi la génération inopportune des Treg extrathymiques lors des réponses immunitaires contre le virus de la grippe.

AXE 2: Contrôle de l'activation et du fonctionnement des lymphocytes humains par le cytosquelette d'actine.

Coordinateur: Loïc Dupré.


Les processus de signalisation activés lors de la stimulation des lymphocytes via divers récepteurs sont intimement liés au cytosquelette d’actine. En effet, la localisation et la topologie précises des récepteurs et de leurs réseaux de signalisation associés reposent sur l’organisation locale des filaments d’actine sous la membrane plasmique. À leur tour, les cascades de signalisation favorisent le remodelage du cytosquelette d’actine via l’activation de nombreux régulateurs d’actine. Une telle relation réciproque positionne le cytosquelette d’actine comme un pivot essentiel pour l’intégration et l’organisation des signaux dans les lymphocytes.

Dans un premier temps, nous avons abordé l’étude du cytosquelette d’actine des lymphocytes T via la caractérisation des immunodéficiences primaires causées par des défauts dans les régulateurs du cytosquelette d’actine. Nous nous intéressons de longue date à l’étude du syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), qui est le premier déficit immunitaire primaire (PID) lié à l’actine décrit. Nous avons caractérisé de multiples défauts dans divers sous-types de lymphocytes T de patients WAS. Au-delà de WAS, nous avons récemment contribué à la description de multiples nouvelles carences rares dans les régulateurs d’actine (WIP, WDR1, ARP2/3, HEM1) à l’origine de PID. À travers ces modèles naturels, nous étudions comment différents régulateurs de l’actine contrôlent des étapes et des compartiments spécifiques du remodelage de l’actine et jouent ainsi des rôles non redondants dans la régulation des réponses lymphocytaires.

 

L’étude des pathologies liées à l’actine nous conduit à nous interroger, à un niveau fondamental, sur la contribution du remodelage de l’actine dans le contrôle de la forme des lymphocytes et de la localisation/topologie des récepteurs lors de la détection des antigènes. Nous cherchons également à élucider comment le remodelage de l’actine conditionne les décisions lymphocytaires lorsqu’il s’agit de migrer, tuer ou sécréter des cytokines. Répondre à ces questions fondamentales est essentiel pour caractériser davantage les mécanismes des maladies dans lesquelles les lymphocytes jouent des rôles centraux.

Nos études centrées sur le cytosquelette d’actine bénéficient d’un partenariat étroit avec le campus de l’Université de Médecine de Vienne et notemment le Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD). Ce partenariat a récemment été formalisé sous forme d’un accord de coopération mis en place dans le cadre du programme IRP (International Research Project “SysTact”) du CNRS. En outre Loïc Dupré, coordinateur de ce partenariat, bénéficie d’une double affiliation au LBI-RUD (https://rud.lbg.ac.at/de/immune-cell-imaging).

AXE 3: Enzymes d’ubiquitylation dans l’immunité et la maladie

Coordinateurs : Isabelle Lamsoul & Pierre G. Lutz


Une régulation précise de la différenciation et de l’activation des lymphocytes est déterminante pour la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative efficace. Ceci est largement réalisé via des régulations transcriptionnelles et épigénétiques. Bien qu’extrêmement efficaces, ces mécanismes ne permettent pas une adaptation et une régulation fine des processus cellulaires. C’est pourquoi, des modifications post-traductionnelles telles l’ubiquitylation – la conjugaison de l’ubiquitine à une protéine substrat – sont souvent utilisées. L’ubiquitylation est rapide, réversible et versatile, régulant non seulement la dégradation des protéines par le protéasome mais également d’autres fonctions cellulaires. La réversibilité de cette modification post-traductionnelle est assurée par des enzymes de déubiquitylation. L’altération de la voie ubiquitine est impliquée dans diverses pathologies humaines dont le cancer et la leucémie, des désordres neurologiques ou encore des maladies inflammatoires ou infectieuses. Dans ce contexte, nous focalisons notre attention sur les enzymes d’ubiquitylation régulant le dosage précis ou l’activité d’acteurs pivots au cœur de voies de signalisation et du cytosquelette d’actine des cellules immunitaires. L’objectif général de notre projet de recherche est de mieux comprendre les mécanismes d’ubiquitylation et de déubiquitylation dans l’immunité et les pathologies associées afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques pour la médecine personnalisée.

Une étape clé de la cascade d’ubiquitylation est régie par l’E3 ubiquitine ligase (E3) qui confère la sélectivité du substrat. Plusieurs E3 régulent la différenciation et les fonctions des lymphocytes T. Nous avons récemment démontré en utilisant des approches moléculaires et cellulaires combinées à des approches in vivo exploitant des modèles de souris génétiquement modifiées que l’E3 ubiquitine ligases ASB2α contrôle les fonctions des lymphocytes T effecteurs de type 2 dans un modèle murin de cancer du côlon.  ASB2α induit la polyubiquitylation (chaines d’ubiquitine K48) et la dégradation par le protéasome des filamines A et B, régulant ainsi l’organisation et le remodelage du cytosquelette d’actine ainsi que différents aspects de la motilité cellulaire. L’un de nos objectifs est d’élucider les fonctions de l’E3 ubiquitine ligases ASB2α dans la régulation des propriétés biologiques des lymphocytes en conditions saines et pathologiques.

De nombreuses évidences suggèrent une relation entre des déséquilibres de l’homéostasie des protéines et le développement de certains sous-types de leucémies et de lymphomes. P.G. Lutz est le partenaire CNRS d’un réseau coopératif franco-espagnol impliquant des partenaires académiques et privés, PROTEOblood*, cofinancé dans le cadre du programme européen Interreg-POCTEFA.  PROTEOblood étudie les protéinopathies afin de développer des médicaments personnalisés pour ces cancers hématologiques. Nous unissons nos efforts et nos expertises pour générer des technologies et des outils innovants pour établir l’ubiquitylome des cellules de leucémie et de lymphome afin de développer de nouvelles thérapies plus efficaces et plus sûres.

 * PROTEOBlood:

Réseau coopératif franco-espagnol pour l’analyse des protéinopathies et le développement de thérapies individualisées dans les cancers hématologiques.

Red cooperativa franco-española para el análisis de proteinopatías y el desarrollo de terapias individualizadas en cánceres hematológicos

Partenaires: Gaël Roué (coordinateur; Josep Carreras Leukaemia Research Institute, Barcelone, Espagne), Pablo Menéndez Bujan (Josep Carreras Leukaemia Research Institute, Barcelone, Espagne), David Valcárcel (Experimental Haematology Unit of the Vall d’Hebron Institute of Oncology – VHIO), Jean-Emmanuel Sarry (Inserm UMR1037, Toulouse, France), María Rosa Barrio Olano (Association Centre for Cooperative Research in Biosciences – CIC bioGUNE, Derio, Espagne), Pierre G. Lutz (CNRS UMR5282, Toulouse, France), Judith Farrés (ANAXOMICS Biotech, Barcelone, Espagne) and José Ignacio Borrell Bilbao (Pharmaceutical Chemistry Group of the Sarrià Institute of Chemistry – IQS, Barcelone, Espagne)

Twitter: @PROTEOblood

 

 

Isabelle Lamsoul, PhD, Isabelle.Lamsoul@inserm.fr, ORCID: 0000-0002-7769-5627

Pierre G. Lutz, PhD, Pierre.Lutz@inserm.fr, ORCID: 0000-0003-0590-9101

Twitter:     @PierreGLutz (https://twitter.com/PierreGLutz)

LinkedIn :            Pierre-Lutz (https://fr.linkedin.com/in/pierre-lutz-75066b69)

Autres informations


Impact sociétal

De nombreuses immunodéficiences primaires sont dues à des mutations dans les gènes codant des molécules de signalisation impliquées dans le développement et la fonction des lymphocytes T. Cependant beaucoup de cas restent à décrypter d’un point de vue moléculaire. D’autre part, la raison pour laquelle ces pathologies associent souvent un état d’immunodéficience combiné à des dérèglements auto-immuns reste à élucider.

Au delà de ces pathologies rares, la susceptibilité à de nombreuses maladies plus fréquentes résulte de la combinaison de variants génétiques affectant des molécules de signalisation impliquées dans l’activation des lymphocytes T. Ces défauts peuvent entraîner une réaction incontrôlée des lymphocytes T contre des cellules saines (diabète, sclérose en plaque) ou contre des facteurs environnementaux généralement inoffensifs (allergies). Ils peuvent au contraire diminuer la capacité des cellules du système immunitaire à défendre l’organisme contre certaines pathologies (cancers). En outre, plusieurs virus (ex: HIV) et bactéries pathogènes (ex : listeria, bacillus anthracis) détournent les voies de signalisation des lymphocytes T pour inhiber les réponses immunitaires ou pour les contrôler en faveur de leur développement dans l’hôte. Comprendre les mécanismes de signalisations des lymphocytes T est donc un enjeu majeur pour déchiffrer l’étiologie de nombreuses pathologies humaines et pour faciliter le développement de thérapies ciblées.

Publications

2020

Donnadieu, Emmanuel ; Dupré, Loïc ; Pinho, Lia Gonçalves ; Cotta-de-Almeida, Vinicius

Surmounting the obstacles that impede effective CAR Ŧ cell trafficking to solid tumors Article de journal

Journal of Leukocyte Biology, 2020, ISSN: 1938-3673.

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German, Yolla ; Vulliard, Loan ; Rubio, Aude ; Boztug, Kaan ; Ferrand, Audrey ; Menche, Jörg ; Dupré, Loïc

Morphological profiling of human Ŧ and NK lymphocytes identifies actin-mediated control of the immunological synapse Article de journal

bioRxiv, p. 2020.01.17.910091, 2020.

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Gallais, Fanny ; Ysebaert, Loïc ; Despas, Fabien ; De Barros, Sandra ; Dupré, Loïc ; Quillet-Mary, Anne ; Protin, Caroline ; Thomas, Fabienne ; Obéric, Lucie ; Allal, Ben ; Chatelut, Etienne ; White-Koning, Mélanie

Population Pharmacokinetics of Ibrutinib and Its Dihydrodiol Metabolite in Patients with Lymphoid Malignancies Article de journal

Clinical Pharmacokinetics, 2020, ISSN: 1179-1926.

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Thian, Marini ; Hoeger, Birgit ; Kamnev, Anton ; Poyer, Fiona ; Köstel Bal, Sevgi ; Caldera, Michael ; Jiménez-Heredia, Raúl ; Huemer, Jakob ; Pickl, Winfried F; Groß, Miriam ; Ehl, Stephan ; Lucas, Carrie L; Menche, Jörg ; Hutter, Caroline ; Attarbaschi, Andishe ; Dupré, Loïc ; Boztug, Kaan

Germline biallelic PIK3CG mutations in a multifaceted immunodeficiency with immune dysregulation Article de journal

Haematologica, 2020, ISSN: 1592-8721.

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Blaize, Gaëtan ; Daniels-Treffandier, Hélène ; Aloulou, Meryem ; Rouquié, Nelly ; Yang, Cui ; Marcellin, Marlène ; Gador, Mylène ; Benamar, Mehdi ; Ducatez, Mariette ; Song, Ki-Duk ; Burlet-Schiltz, Odile ; Saoudi, Abdelhadi ; Love, Paul E; Fazilleau, Nicolas ; Gonzalez de Peredo, Anne ; Lesourne, Renaud

CD5 signalosome coordinates antagonist TCR signals to control the generation of Treg cells induced by foreign antigens Article de journal

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, ISSN: 1091-6490.

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Salzer, Elisabeth ; Zoghi, Samaneh ; Kiss, Máté G; Kage, Frieda ; Rashkova, Christina ; Stahnke, Stephanie ; Haimel, Matthias ; Platzer, René ; Caldera, Michael ; Ardy, Rico Chandra ; Hoeger, Birgit ; Block, Jana ; Medgyesi, David ; Sin, Celine ; Shahkarami, Sepideh ; Kain, Renate ; Ziaee, Vahid ; Hammerl, Peter ; Bock, Christoph ; Menche, Jörg ; Dupré, Loïc ; Huppa, Johannes B; Sixt, Michael ; Lomakin, Alexis ; Rottner, Klemens ; Binder, Christoph J; Stradal, Theresia E B; Rezaei, Nima ; Boztug, Kaan

The cytoskeletal regulator HEM1 governs B cell development and prevents autoimmunity Article de journal

Science Immunology, 5 (49), 2020, ISSN: 2470-9468.

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Yamak, Abir ; Hu, Dongjian ; Mittal, Nikhil ; Buikema, Jan W; Ditta, Sheraz ; Lutz, Pierre G; Moog-Lutz, Christel ; Ellinor, Patrick T; Domian, Ibrahim J

Loss of Asb2 Impairs Cardiomyocyte Differentiation and Leads to Congenital Double Outlet Right Ventricle Article de journal

iScience, 23 (3), p. 100959, 2020, ISSN: 2589-0042.

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2019

Guipouy, Delphine ; Gertner-Dardenne, Julie ; Pfajfer, Laurène ; German, Yolla ; Belmonte, Nathalie ; Dupré, Loïc

Granulysin- and granzyme-dependent elimination of myeloid cells by therapeutic ova-specific type 1 regulatory Ŧ cells Article de journal

International Immunology, 31 (4), p. 239–250, 2019, ISSN: 1460-2377.

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Cheminant, Morgane ; Mahlaoui, Nizar ; Desconclois, Céline ; Canioni, Danielle ; Ysebaert, Loïc ; Dupré, Loïc ; Vasconcelos, Zilton ; Malphettes, Marion ; Moshous, Despina ; Neven, Bénédicte ; Rohrlich, Pierre-Simon ; Bernard, Marc ; Bertrand, Yves ; Fischer, Alain ; Suarez, Felipe

Lymphoproliferative disease in patients with Wiskott-Aldrich syndrome: Analysis of the French Registry of Primary Immunodeficiencies Article de journal

The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 143 (6), p. 2311–2315.e7, 2019, ISSN: 1097-6825.

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Spinner, Camille A; Lamsoul, Isabelle ; Métais, Arnaud ; Febrissy, Chanaëlle ; Moog-Lutz, Christel ; Lutz, Pierre G

The E3 Ubiquitin Ligase Asb2α in Ŧ Helper 2 Cells Negatively Regulates Antitumor Immunity in Colorectal Cancer Article de journal

Cancer Immunol Res, 7 (8), p. 1332–1344, 2019, ISSN: 2326-6074.

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2018

Houmadi, R; Guipouy, D; Rey-Barroso, J; Vasconcelos, Z; Cornet, J; Manghi, M; Destainville, N; Valitutti, S; Allart, S; Dupre, L

The Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Contributes to the Assembly of the LFA-1 Nanocluster Belt at the Lytic Synapse Article de journal

Cell Rep, 22 (4), p. 979-991, 2018, ISSN: 2211-1247 (Electronic).

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Gaud, G; Lesourne, R; Love, P E

Regulatory mechanisms in T cell receptor signalling Article de journal

Nat Rev Immunol, 2018, ISSN: 1474-1741 (Electronic) 1474-1733 (Linking).

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Rey-Barroso, Javier; Calovi, Daniel S; Combe, Maud; German, Yolla; Moreau, Mathieu; Canivet, Astrid; Wang, Xiaobo; Sire, Clément; Theraulaz, Guy; Dupré, Loïc

Switching between individual and collective motility in B lymphocytes is controlled by cell-matrix adhesion and inter-cellular interactions Article de journal

Scientific Reports, 8 (1), p. 5800, 2018, ISSN: 2045-2322.

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Sarkar, Koustav ; Han, Seong-Su ; Wen, Kuo-Kuang ; Ochs, Hans D; Dupré, Loïc ; Seidman, Michael M; Vyas, Yatin M

R-loops cause genomic instability in Ŧ helper lymphocytes from patients with Wiskott-Aldrich syndrome Article de journal

The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142 (1), p. 219–234, 2018, ISSN: 1097-6825.

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Pfajfer, Laurène ; Mair, Nina K; Jiménez-Heredia, Raúl ; Genel, Ferah ; Gulez, Nesrin ; Ardeniz, Ömür; Hoeger, Birgit ; Bal, Sevgi Köstel ; Madritsch, Christoph ; Kalinichenko, Artem ; Chandra Ardy, Rico ; Gerçeker, Bengü ; Rey-Barroso, Javier ; Ijspeert, Hanna ; Tangye, Stuart G; Simonitsch-Klupp, Ingrid ; Huppa, Johannes B; van der Burg, Mirjam ; Dupré, Loïc ; Boztug, Kaan

Mutations affecting the actin regulator WD repeat-containing protein 1 lead to aberrant lymphoid immunity Article de journal

The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142 (5), p. 1589–1604.e11, 2018, ISSN: 1097-6825.

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Brigida, Immacolata ; Zoccolillo, Matteo ; Cicalese, Maria Pia ; Pfajfer, Laurène ; Barzaghi, Federica ; Scala, Serena ; Oleaga-Quintas, Carmen ; Álvarez-Álvarez, Jesus A; Sereni, Lucia ; Giannelli, Stefania ; Sartirana, Claudia ; Dionisio, Francesca ; Pavesi, Luca ; Benavides-Nieto, Marta ; Basso-Ricci, Luca ; Capasso, Paola ; Mazzi, Benedetta ; Rosain, Jeremie ; Marcus, Nufar ; Lee, Yu Nee ; Somech, Raz ; Degano, Massimo ; Raiola, Giuseppe ; Caorsi, Roberta ; Picco, Paolo ; Moncada Velez, Marcela ; Khourieh, Joelle ; Arias, Andrés Augusto ; Bousfiha, Aziz ; Issekutz, Thomas ; Issekutz, Andrew ; Boisson, Bertrand ; Dobbs, Kerry ; Villa, Anna ; Lombardo, Angelo ; Neven, Benedicte ; Moshous, Despina ; Casanova, Jean-Laurent ; Franco, José Luis ; Notarangelo, Luigi D; Scielzo, Cristina ; Volpi, Stefano ; Dupré, Loïc ; Bustamante, Jacinta ; Gattorno, Marco ; Aiuti, Alessandro

T-cell defects in patients with ARPC1B germline mutations account for combined immunodeficiency Article de journal

Blood, 132 (22), p. 2362–2374, 2018, ISSN: 1528-0020.

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Métais, Arnaud ; Lamsoul, Isabelle ; Melet, Armelle ; Uttenweiler-Joseph, Sandrine ; Poincloux, Renaud ; Stefanovic, Sonia ; Valière, Amélie ; Gonzalez de Peredo, Anne ; Stella, Alexandre ; Burlet-Schiltz, Odile ; Zaffran, Stéphane ; Lutz, Pierre G; Moog-Lutz, Christel

Asb2α-Filamin A Axis Is Essential for Actin Cytoskeleton Remodeling During Heart Development Article de journal

Circ. Res., 122 (6), p. e34–e48, 2018, ISSN: 1524-4571.

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2017

Duguet, F; Locard-Paulet, M; Marcellin, M; Chaoui, K; Bernard, I; Andreoletti, O; Lesourne, R; Burlet-Schiltz, O; Gonzalez de Peredo, A; Saoudi, A

Proteomic Analysis of Regulatory T Cells Reveals the Importance of Themis1 in the Control of Their Suppressive Function Article de journal

Mol Cell Proteomics, 16 (8), p. 1416-1432, 2017, ISSN: 1535-9484 (Electronic) 1535-9476 (Linking).

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Cheng, D; Deobagkar-Lele, M; Zvezdova, E; Choi, S; Uehara, S; Baup, D; Bennett, S C; Bull, K R; Crockford, T L; Ferry, H; Warzecha, C; Marcellin, M; de Peredo, A G; Lesourne, R; Anzilotti, C; Love, P E; Cornall, R J

Themis2 lowers the threshold for B cell activation during positive selection Article de journal

Nat Immunol, 18 (2), p. 205-213, 2017, ISSN: 1529-2916 (Electronic) 1529-2908 (Linking).

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Choi, S; Cornall, R; Lesourne, R; Love, P E

THEMIS: Two Models, Different Thresholds Article de journal

Trends Immunol, 38 (9), p. 622-632, 2017, ISSN: 1471-4981 (Electronic) 1471-4906 (Linking).

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Choi, S; Warzecha, C; Zvezdova, E; Lee, J; Argenty, J; Lesourne, R; Aravind, L; Love, P E

THEMIS enhances TCR signaling and enables positive selection by selective inhibition of the phosphatase SHP-1 Article de journal

Nat Immunol, 18 (4), p. 433-441, 2017, ISSN: 1529-2916 (Electronic) 1529-2908 (Linking).

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Combedazou, A; Choesmel-Cadamuro, V; Gay, G; Liu, J; Dupre, L; Ramel, D; Wang, X

Myosin II governs collective cell migration behaviour downstream of guidance receptor signalling Article de journal

J Cell Sci, 130 (1), p. 97-103, 2017, ISSN: 1477-9137 (Electronic) 0021-9533 (Linking).

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Cotta-de-Almeida, V; Dupre, L; Savino, W

Editorial: T-Cell Migration in Health and Disease Article de journal

Front Immunol, 8 , p. 132, 2017, ISSN: 1664-3224 (Print) 1664-3224 (Linking).

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Garreau, A; Blaize, G; Argenty, J; Rouquie, N; Tourdes, A; Wood, S A; Saoudi, A; Lesourne, R

Grb2-Mediated Recruitment of USP9X to LAT Enhances Themis Stability following Thymic Selection Article de journal

J Immunol, 2017, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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Pfajfer, L; Seidel, M G; Houmadi, R; Rey-Barroso, J; Hirschmugl, T; Salzer, E; Anton, I M; Urban, C; Schwinger, W; Boztug, K; Dupre, L

WIP deficiency severely affects human lymphocyte architecture during migration and synapse assembly Article de journal

Blood, 130 (17), p. 1949-1953, 2017, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

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2016

Lamsoul, Isabelle ; Uttenweiler-Joseph, Sandrine ; Moog-Lutz, Christel ; Lutz, Pierre G

Cullin 5-RING E3 ubiquitin ligases, new therapeutic targets? Article de journal

Biochimie, 122 , p. 339–347, 2016, ISSN: 1638-6183.

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Salzer, E; Cagdas, D; Hons, M; Mace, E M; Garncarz, W; Petronczki, O Y; Platzer, R; Pfajfer, L; Bilic, I; Ban, S A; Willmann, K L; Mukherjee, M; Supper, V; Hsu, H T; Banerjee, P P; Sinha, P; McClanahan, F; Zlabinger, G J; Pickl, W F; Gribben, J G; Stockinger, H; Bennett, K L; Huppa, J B; Dupre, L; Sanal, O; Jager, U; Sixt, M; Tezcan, I; Orange, J S; Boztug, K

RASGRP1 deficiency causes immunodeficiency with impaired cytoskeletal dynamics Article de journal

Nat Immunol, 17 (12), p. 1352-1360, 2016, ISSN: 1529-2916 (Electronic) 1529-2908 (Linking).

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Zvezdova, E; Mikolajczak, J; Garreau, A; Marcellin, M; Rigal, L; Lee, J; Choi, S; Blaize, G; Argenty, J; Familiades, J; Li, L; Gonzalez de Peredo, A; Burlet-Schiltz, O; Love, P E; Lesourne, R

Themis1 enhances T cell receptor signaling during thymocyte development by promoting Vav1 activity and Grb2 stability Article de journal

Sci Signal, 9 (428), p. ra51, 2016, ISSN: 1937-9145 (Electronic) 1945-0877 (Linking).

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2015

Amin, R; Mourcin, F; Uhel, F; Pangault, C; Ruminy, P; Dupre, L; Guirriec, M; Marchand, T; Fest, T; Lamy, T; Tarte, K

DC-SIGN-expressing macrophages trigger activation of mannosylated IgM B-cell receptor in follicular lymphoma Article de journal

Blood, 126 (16), p. 1911-20, 2015, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

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Christophe, C; Muller, S; Rodrigues, M; Petit, A E; Cattiaux, P; Dupre, L; Gadat, S; Valitutti, S

A biased competition theory of cytotoxic T lymphocyte interaction with tumor nodules Article de journal

PLoS One, 10 (3), p. e0120053, 2015, ISSN: 1932-6203 (Electronic) 1932-6203 (Linking).

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Cotta-de-Almeida, V; Dupre, L; Guipouy, D; Vasconcelos, Z

Signal Integration during T Lymphocyte Activation and Function: Lessons from the Wiskott-Aldrich Syndrome Article de journal

Front Immunol, 6 , p. 47, 2015, ISSN: 1664-3224 (Print) 1664-3224 (Linking).

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Dupre, L; Houmadi, R; Tang, C; Rey-Barroso, J

T Lymphocyte Migration: An Action Movie Starring the Actin and Associated Actors Article de journal

Front Immunol, 6 , p. 586, 2015, ISSN: 1664-3224 (Print) 1664-3224 (Linking).

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Malet-Engra, G; Yu, W; Oldani, A; Rey-Barroso, J; Gov, N S; Scita, G; Dupre, L

Collective cell motility promotes chemotactic prowess and resistance to chemorepulsion Article de journal

Curr Biol, 25 (2), p. 242-50, 2015, ISSN: 1879-0445 (Electronic) 0960-9822 (Linking).

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Pedros, C; Gaud, G; Bernard, I; Kassem, S; Chabod, M; Lagrange, D; Andreoletti, O; Dejean, A S; Lesourne, R; Fournie, G J; Saoudi, A

An Epistatic Interaction between Themis1 and Vav1 Modulates Regulatory T Cell Function and Inflammatory Bowel Disease Development Article de journal

J Immunol, 195 (4), p. 1608-16, 2015, ISSN: 1550-6606 (Electronic) 0022-1767 (Linking).

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Vasconcelos, Z; Muller, S; Guipouy, D; Yu, W; Christophe, C; Gadat, S; Valitutti, S; Dupre, L

Individual Human Cytotoxic T Lymphocytes Exhibit Intraclonal Heterogeneity during Sustained Killing Article de journal

Cell Rep, 11 (9), p. 1474-85, 2015, ISSN: 2211-1247 (Electronic).

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Spinner, Camille A; Uttenweiler-Joseph, Sandrine ; Metais, Arnaud ; Stella, Alexandre ; Burlet-Schiltz, Odile ; Moog-Lutz, Christel ; Lamsoul, Isabelle ; Lutz, Pierre G

Substrates of the ASB2α E3 ubiquitin ligase in dendritic cells Article de journal

Scientific Reports, 5 (1), p. 16269, 2015, ISSN: 2045-2322, (Number: 1 Publisher: Nature Publishing Group).

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Alumni

Yolla GERMAN (doctorante jan 2017 – fev 2020)

Jérémy ARGENTY (doctorant oct 2015 – oct 2018)

Gaëtan BLAIZE (doctorant sept 2015 – juin 2018).

Delphine GUIPOUY (doctorante déc 2014 – déc 2017).

Anne GARREAU (doctorante sept 2013 – avril 2017).

INSERM

INSERM

ARSEP

ARSEP

CNRS

CNRS

Université Toulouse Paul Sabatier

Université Toulouse Paul Sabatier

Région Occitanie

Région Occitanie

Fondation ARC

Fondation ARC

Seventh Framework Programme

Seventh Framework Programme

Association Laurette Fugain

Association Laurette Fugain

Cancéropole Grand Sud Ouest

Cancéropole Grand Sud Ouest

Campus France

Campus France

Fondation pour la Recherche Médicale

Fondation pour la Recherche Médicale

Institut National du Cancer

Institut National du Cancer

Agence Nationale de la Recherche

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POCTEFA

POCTEFA