Tolérance Immunitaire dépendante des lymphocytes T

Responsable : J. van Meerwijk

Objectifs Scientifiques


Les lymphocytes T jouent un rôle clef dans la protection de l’organisme contre les pathogènes et les tumeurs. Les mécanismes impliqués dans le développement des cellules T dans le thymus aboutissent aussi à la génération de cellules autospécifiques et donc potentiellement dangereuses. Afin de prévenir le développement des pathologies auto-immunes, une tolérance immunitaire doit être établie. Le groupe mené par le Dr Paola Romagnoli (DR CNRS) étudie le développement des cellules T régulatrices, des acteurs clefs de la tolérance immunitaire, dans le thymus.

Pendant les réponses immunitaires contre les pathogènes et les tumeurs, les lymphocytes T se différencient en sous-populations effectrices fonctionnellement distinctes. Cette différenciation, induite par le microenvironnement dans lequel la cellule T est activée, est contrôlée et stabilisée par des mécanismes épigénétiques. Le groupe mené par le Dr Olivier Joffre, Maître de conférences à l’Université de Toulouse et lauréat d’une chaire interface Inserm/Université, caractérise les mécanismes épigénétiques qui contrôlent le destin des lymphocytes T et leur plasticité fonctionnelle.

Les patients qui reçoivent des allogreffes doivent être traités à vie avec des médicaments immunosuppresseurs afin de contrôler les lymphocytes T qui auraient rejeté le greffon. Afin de réduire la durée de ces traitements et les nombreux effets délétères qui leur sont associés, le groupe mené par le Dr Joost van Meerwijk, Professeur à l’Université de Toulouse et chef de l’équipe TILT, développe des thérapies innovantes contre le rejet des greffes basées sur l’administration de lymphocytes T régulateurs.

Nos Projets


AXE 1: Nous étudions comment la tolérance immunitaire se développe dans le thymus
Le répertoire des lymphocytes T régulateurs est auto-spécifique

En cohérence avec une de leurs fonctions majeures, nous avons été les premiers à démontrer que le répertoire des lymphocytes T régulateurs est enrichi en cellules auto-spécifiques. Cette caractéristique permet les lymphocytes T régulateurs d’être activés en même moment et au même lieu de l’activation des cellules T auto-spécifiques qui provoquent les maladies auto-immunes, et ainsi de prévenir ces pathologies.

Quels mécanismes limitent le développement des lymphocytes T régulateurs dans le thymus ?

Le nombre des lymphocytes T régulateurs qui se développent dans le thymus est beaucoup plus faible que le nombre des précurseurs ayant des spécificités antigéniques appropriées. Ceci suggère que le thymus limite la différenciation des cellules T régulatrices. Nous avons démontré que limiter expérimentalement le nombre des précurseurs n’augmente pas la proportion de ces cellules qui se différencient en lymphocytes T régulateurs, ce qui suggère que les précurseurs eux-mêmes sont impliqués dans la création de la niche.

Le développement des lymphocytes T régulateurs est, paradoxalement, augmenté dans des souris qui développent des pathologies auto-immunes

Les lymphocytes T régulateurs nous protègent contre les pathologies auto-immunes. Notre observation que chez des souris qui développent spontanément de telles pathologies plus de cellules T régulatrices se différencient, était par conséquent très surprenante. Des données de notre laboratoire ont mis également en évidence un contrôle génétique du développement des lymphocytes T régulateurs. Un des multiples loci impliqués se trouve proche du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH).

Les lymphocytes T régulateurs peuvent regagner le thymus

Nous avons démontré que les lymphocytes T régulateurs activés pendant des réponses immunitaires regagnent le thymus et inhibent le développement de leurs précurseurs. Nous travaillons actuellement sur l’identification d’autres conséquences de ce phénomène intriguant.

AXE 2: Nous développons des thérapies innovantes contre le rejet des greffes
Les lymphocytes T régulateurs préviennent le rejet des greffes de moelle osseuse

Nous avons débuté nos études sur le potentiel des lymphocytes T à prévenir le rejet des allogreffes en analysant leur potentiel à favoriser l’acceptation des greffes de la moelle osseuse. Nous avons observé que ces cellules agissent de façon donneur-spécifique afin de prévenir le rejet des greffes de la moelle osseuse.

Une nouvelle thérapie contre le rejet des greffes de cœur

Malgré le traitement avec des médicaments immuno-suppresseurs, les greffes de cœur souffrent du rejet chronique. Nous avons démontré que les lymphocytes T régulateurs de spécificité antigénique appropriée préviennent le rejet chronique des greffes de cœur dans un modèle expérimental. Nous avons obtenu des résultats similaires avec des greffes de la peau qui sont particulièrement immunogènes.

La thérapie basée sur les lymphocytes T régulateurs : une solution pérenne ?

Dans nos modèles de transplantation de la moelle osseuse, de la peau et du coeur, nous avons trouvé qu’une seule administration des cellules T régulatrices était suffisante pour la protection des greffes sur le long terme. Nous avons observé que les cellules administrées induisaient l’émergence de cellules T régulatrices de l’hôte qui assuraient la protection des greffes. Ainsi, la tolérance induite par ces cellules est “infectieuse” et devrait persister tout au long de la vie.

Les lymphocytes T régulateurs et la prévention de l’inflammation chronique

Notre équipe travaille également sur une population de lymphocytes T régulateurs peu étudiée (“CD8+CD28low”). Nous avons démontré que ces cellules peuvent prévenir l’inflammation chronique de l’intestin. Nous avons également démontré que le facteur de transcription AIRE, qui permet l’expression d’antigènes tissulaires dans le thymus, est requis pour le développement des cellules T régulatrices qui préviennent la colite.

AXE 3: Nous caractérisons les mécanismes épigénétiques qui contrôlent le destin des cellules T

L’intégrité de l’organisme est assurée par une coopération étroite entre les lymphocytes T conventionnels et régulateurs. Les signaux intracellulaires et environnementaux qui régulent leur programmation et les interactions ainsi que les évènements de signalisation et le réseau de transcription qu’ils induisent, ont été caractérisés de façon extensive. Or, nous savons actuellement que l’identité des cellules T est également contrôlée par l’épigénétique. Le groupe dirigé par Dr. Olivier Joffre, maître de conférences de l’Université de Toulouse III et détenteur d’une chaire interface avec l’Inserm, caractérise les mécanismes épigénétiques qui contrôlent le destin des lymphocytes T. Ses membres déchiffrent le rôle des ARN non-codants et de plusieurs protéines chromosomales dans la réponse des lymphocytes T conventionnels et régulateurs aux signaux environnementaux et pendant l’interaction entre ces deux populations cellulaires.

Autres informations


Publications

2017

Apert, C; Romagnoli, P; van Meerwijk, J P M

IL-2 and IL-15 dependent thymic development of Foxp3-expressing regulatory T lymphocytes Article de journal

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Darrigues, J; van Meerwijk, J P M; Romagnoli, P

Age-Dependent Changes in Regulatory T Lymphocyte Development and Function: A Mini-Review Article de journal

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Sumoylation coordinates the repression of inflammatory and anti-viral gene-expression programs during innate sensing Article de journal

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Increased thymic development of regulatory T cells in NOD mice is functionally dissociated from type I diabetes susceptibility Article de journal

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The thymic niche does not limit development of the naturally diverse population of mouse regulatory T lymphocytes Article de journal

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Hematopoietic chimerism and transplantation tolerance: a role for regulatory T cells Article de journal

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Quantitative impact of thymic clonal deletion on the T cell repertoire Article de journal

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Zhong, G; Romagnoli, P; Germain, R N

Related leucine-based cytoplasmic targeting signals in invariant chain and major histocompatibility complex class II molecules control endocytic presentation of distinct determinants in a single protein Article de journal

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Persistence of dominant T cell clones in synovial tissues during rheumatoid arthritis Article de journal

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Germain, R N; Castellino, F; Han, R; Reis e Sousa, C; Romagnoli, P; Sadegh-Nasseri, S; Zhong, G M

Processing and presentation of endocytically acquired protein antigens by MHC class II and class I molecules Article de journal

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Huang, L Y; van Meerwijk, J P; Bikoff, E K; Germain, R N

Comparison of thymocyte development in normal and invariant chain- deficient mice provides evidence that maturation-related changes in TCR and co-receptor levels play a critical role in cell fate Article de journal

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Hudrisier, D; Mazarguil, H; Laval, F; Oldstone, M B A; Gairin, J E

Binding of viral antigens to major histocompatibility complex class I H- 2Db molecules is controlled by dominant negative elements at peptide non-anchor residues. Implications for peptide selection and presentation Article de journal

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Zhong, G; Castellino, F; Romagnoli, P; Germain, R N

Evidence that binding site occupancy is necessary and sufficient for effective major histocompatibility complex (MHC) class II transport through the secretory pathway redefines the primary function of class II-associated invariant chain peptides (CLIP) Article de journal

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Gairin, J E; Mazarguil, H; Hudrisier, D; Oldstone, M B

Optimal lymphocytic choriomeningitis virus sequences restricted by H- 2Db major histocompatibility complex class I molecules and presented to cytotoxic T lymphocytes Article de journal

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Hudrisier, D; Mazarguil, H; Oldstone, M B; Gairin, J E

Relative implication of peptide residues in binding to major histocompatibility complex class I H-2Db: application to the design of high-affinity, allele-specific peptides Article de journal

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Oldstone, M B; Lewicki, H; Borrow, P; Hudrisier, D; Gairin, J E

Discriminated selection among viral peptides with the appropriate anchor residues: implications for the size of the cytotoxic T- lymphocyte repertoire and control of viral infection Article de journal

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Romagnoli, P; Germain, R N

Inhibition of invariant chain (Ii)-calnexin interaction results in enhanced degradation of Ii but does not prevent the assembly of alpha beta Ii complexes Article de journal

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Roth, M P; Malfroy, L; Offer, C; Sevin, J; Enault, G; Borot, N; Pontarotti, P; Coppin, H

The human myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) gene: complete nucleotide sequence and structural characterization Article de journal

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Evidence for lineage commitment and initiation of positive selection by thymocytes with intermediate surface phenotypes Article de journal

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The CLIP region of invariant chain plays a critical role in regulating major histocompatibility complex class II folding, transport, and peptide occupancy Article de journal

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The different roles of MHC class recognition in thymocyte CD4 versus CD8 lineage commitment and positive selection Article de journal

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Defective major histocompatibility complex class II assembly, transport, peptide acquisition, and CD4+ T cell selection in mice lacking invariant chain expression Article de journal

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Relationship between invariant chain expression and major histocompatibility complex class II transport into early and late endocytic compartments Article de journal

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Gold-specific T cells in rheumatoid arthritis patients treated with gold Article de journal

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Guttinger, M; Romagnoli, P; Vandel, L; Meloen, R; Takacs, B; Pink, J R; Sinigaglia, F

HLA polymorphism and T cell recognition of a conserved region of p190, a malaria vaccine candidate Article de journal

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Romagnoli, P; Labhardt, A M; Sinigaglia, F

Selective interaction of Ni with an MHC-bound peptide Article de journal

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Sinigaglia, F; Romagnoli, P; Guttinger, M; Takacs, B; Pink, J R

Selection of T cell epitopes and vaccine engineering Article de journal

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van Meerwijk, J P; Iglesias, A; Hansen-Hagge, T; Bluethmann, H; Steinmetz, M

Allelic exclusion of a T cell receptor-beta minilocus Article de journal

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van Meerwijk, J P M; Romagnoli, P; Iglesias, A; Bluethmann, H; Steinmetz, M

Allelic exclusion at DNA rearrangement level is required to prevent coexpression of two distinct T cell receptor beta genes Article de journal

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Romagnoli, P; Takacs, B; Kilgus, J; Pink, J R; Sinigaglia, F

Peptide-MHC interaction: a rational approach to vaccine design Article de journal

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Sinigaglia, F; Guttinger, M; Romagnoli, P; Takacs, B

Malaria antigens and MHC restriction Article de journal

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van Meerwijk, J P; Bluthmann, H; Steinmetz, M

T-cell specific rearrangement of T-cell receptor beta transgenes in mice Article de journal

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1989

Kilgus, J; Romagnoli, P; Guttinger, M; Stuber, D; Adorini, L; Sinigaglia, F

Vaccine T-cell epitope selection by a peptide competition assay Article de journal

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Sinigaglia, F; Kilgus, J; Romagnoli, P; Guttinger, M; Pink, J R

Peptide binding to MHC class II molecules: application to vaccine design Article de journal

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1988

Antozzi, C; Gemma, M; Baggi, F; Romagnoli, P; Peluchetti, D; Sghirlanzoni, A; Cornelio, F

Use of immmunoadsorbent columns for antiAChR antibodies removal from plasma of myasthenia gravis patients Article de journal

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Mantegazza, R; Pareyson, D; Baggi, F; Romagnoli, P; Peluchetti, D; Sghirlanzoni, A; Cornelio, F

Anti AChR antibody: relevance to diagnosis and clinical aspects of myasthenia gravis Article de journal

Ital J Neurol Sci, 9 (2), p. 141-5, 1988.

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1987

Cournot-Witmer, G; Bourdeau, A; Lieberherr, M; Thil, C L; Plachot, J J; Enault, G; Bourdon, R; Balsan, S

Bone modeling in gallium nitrate-treated rats Article de journal

Calcif Tissue Int, 40 (5), p. 270-5, 1987, ISSN: 0171-967X (Print).

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1986

Plachot, J J; Thil, C L; Enault, G; Halpern, S; Cournot-Witmer, G; Balsan, S

Mitochondrial calcium and bone mineralization in the rat fetus Article de journal

Bone Miner, 1 (2), p. 157-66, 1986, ISSN: 0169-6009 (Print).

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1978

Enault, G; Beunaiche, M; Robert, H G

[Tubal sterility: Disturbances in haemostasis and cardiac arrest during the shirodkar manoeuvre (author's transl)] Article de journal

Nouv Presse Med, 7 (10), p. 827-30, 1978, ISSN: 0301-1518 (Print).

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1977

Boury-Heyler, C; Enault, G

[Chronic suppuration of the breast] Article de journal

J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 6 (5), p. 625-31, 1977, ISSN: 0368-2315 (Print).

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Impact sociétal

Notre activité de recherche vise à identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent le développement des lymphocytes T dans le thymus ainsi que leur différenciation suite à l’agression par des pathogènes ou des tumeurs. Ce travail permettra la mise en place de thérapies innovantes ciblées dans de nombreuses situations physiopathologiques.

Le protocole expérimental de thérapie cellulaire, reposant sur l’utilisation de lymphocytes T régulateurs, que nous avons établi afin de lutter contre le rejet d’allogreffes de tissu ou d’organes en est la parfaite illustration.

L’équipe TILT est également fortement impliquée dans l’enseignement de l’immunologie à l’Université de Toulouse. Ses membres enseignent à différents niveaux académiques, dirigent le programme de Master en Immunologie et Maladies Infectieuses, et forment des étudiants en thèse doctorale.

Agence nationale de la recherche

Agence nationale de la recherche

Fondation de recherche médicale

Fondation de recherche médicale

Région Occitanie

Région Occitanie

Fondation ARC

Fondation ARC

Ligue contre le cancer

Ligue contre le cancer