Pathogénèse des infections virales du système nerveux central adulte et en développement

Responsables : D. Dunia /  C. Casper

Objectifs Scientifiques


Notre équipe s’intéresse à l’étude des mécanismes et conséquences des infections virales du système nerveux central adulte et en développement. A l’aide de divers modèles d’infections (en particulier le Bornavirus, le virus Zika et le Cytomégalovirus humain), nous étudions notamment : l’impact de la persistance virale sur l’activité et la plasticité neuronale, ainsi que sur l’épigénétique neuronale ; les effets de l’infection virale sur la neuronogenèse et la différenciation neuronale, en utilisant un modèle de cellules souches neurales humaines (NSCs) ; l’analyse génique et de la production de facteurs solubles par les NSCs infectées ou sur des cultures primaires de neurones ; les modalités de l’infection congénitale via le placenta, en lien avec le département de néonatologie du CHU Purpan.

Nos Projets


AXE 1 : Interférence virale avec l'homéostasie neuronale

En tant que parasites obligatoires, les virus ont développé des stratégies leur permettant de persister efficacement chez leur hôte. Dans le cas de virus infectant le système nerveux central, cette persistance virale s’accompagne généralement de dommages tissulaires ou cellulaires limités, notamment des neurones qui possèdent une capacité de renouvellement réduite. Cependant, la persistance virale provoque néanmoins des dysfonctionnements neuronaux et des maladies, qui résultent souvent d’une interférence sélective avec des voies de signalisation qui sont cruciales pour l’homéostasie du Système Nerveux Central (SNC).

Illustration-theme-DuniaAu laboratoire, nous travaillons sur le modèle de l’infection des neurones par le virus Borna (Bornavirus, ou BDV), qui constitue un modèle unique pour l’analyse des conséquences physiologiques et comportementales des infections du SNC. Les projets actuels de notre équipe concernent notamment :

1. Les mécanismes à l’origine des troubles de la plasticité neuronale provoqués par le Bornavirus. Nous avons montré que ces troubles étaient liés à une interférence avec les voies neuronales de signalisation dépendantes de la protéine kinase (PKC) et que ces troubles étaient imputables à la phosphoprotéine du BDV (P). En effet, cette protéine P sert de “substrat-leurre” dans les neurones, que ce soit dans le contexte de l’infection ou lorsqu’elle est exprimée seule, conduisant à des troubles du fonctionnement neuronal et du comportement.

2. L’analyse du potentiel neuroprotecteur de la protéine X du Bornavirus, ainsi que de peptides dérivés de cette protéine, dans divers modèles cellulaires et animaux de neurodégénérescence. La protection contre l’apoptose cellulaire est en effet une stratégie utilisée par plusieurs virus, qui vise à limiter les dommages cellulaires liés à l’infection. A partir de ce constat, nous avons récemment démontré que la protéine X pouvait avoir des effets neuroprotecteurs in vitro, en agissant au niveau mitochondrial, notamment par son action sur la dynamique mitochondriale. Ces effets ont également été démontrés indépendamment du contexte viral, dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Nous poursuivons nos explorations du potentiel neuroprotecteur de cette protéine (ou de peptides dérivés de celle-ci dans divers modèles de neurodégénérescence, en collaboration avec plusieurs équipes à Toulouse, Bordeaux et Paris. En parallèle, nous étudions les mécanismes expliquant cette protection, notamment en analysant les effets de la protéine X sur la physiologie et la dynamique des mitochondries.

3. Le développement de nouvelles approches pour l’analyse de l’activité neuronale à l’échelle du neurone unique, en collaboration avec des physiciens du LAAS-CNRS (Toulouse). Nous développons des dispositifs à base de nanofils permettant d’interfacer des neurones vivants avec des systèmes de nanoélectronique, pour étudier l’impact d’agents pharmacologiques ou de protéines virales sur l’activité neuronale.

 

Responsable : D. Dunia
AXE 2 : Impact des pathogènes sur l'épigénétique neuronale

Nous nous intéressons à l’épigénétique neuronale et à ses altérations consécutives à l’infection virale. Plusieurs projets sont développés dans l’équipe :

1. Impact de l’infection par le Bornavirus (BDV) sur l’acétylation des histones neuronaux et conséquences sur le comportement. Des travaux récents de notre équipe ont montré que le BDV modifie les profils d’acétylation des histones dans les neurones infectés et que ceci résulte de l’action d’une protéine virale, la phosphoprotéine, sur les activités histone acétyl-transférases. Nous explorons désormais les conséquences de ces dérégulations épigénétiques au niveau génomique, transcriptomique et comportemental à l’aide de modèles de souris transgéniques et d’approches de ChIP-seq, de RNA-seq et d’analyses comportementales.

2. Régulation de la stabilité de la protéine MeCP2 et de son impact sur la dynamique chromatinienne liés à la phosphorylation. MeCP2 est une protéine dont les mutations ont été associées au syndrome neurodéveloppemental de Rett. C’est une protéine qui interagit avec la chromatine très abondante dans les neurones, qui joue des rôles majeurs dans la régulation de l’expression génique. Nous étudions deux paramètres mal compris de la protéine MeCP2 : sa stabilité et son interaction avec la chromatine dans la cellule, ainsi que les effets de sa phosphorylation sur ces paramètres.

3. La réponse aux cassures double-brin de l’ADN dans les neurones, un nouvel acteur épigénétique neuronal : mécanismes et conséquences dans la cognition en conditions normales ou pathologiques. Les modifications épigénétiques ont un impact crucial sur le fonctionnement neuronal, car elles provoquent des changements durables de la structure de la chromatine qui affectent l’expression génique. Récemment, nous avons montré que les cassures double-brin de l’ADN (CDB) représentent un nouveau mode de régulation majeur de l’épigénétique neuronale. Nous cherchons désormais à mieux comprendre l’impact des CDB sur le fonctionnement neuronal et d’analyser comment des perturbations de la détection, production et/ou réparation des CDB pourraient contribuer aux troubles comportementaux associés à de nombreuses maladies inflammatoires, infectieuses, ou liées à l’âge et qui affectent le système nerveux central.

 

Responsables : C. Malnou – E. Suberbielle
AXE 3: Infections congénitales et impact sur le cerveau en développement

L’infection congénitale par le cytomégalovirus (HCMV) est la cause infectieuse la plus fréquente de lésions cérébrales congénitales, concernant 0.1% des nouveau-nés, atteints de séquelles permanentes très variables (surdité, retard mental, microcéphalie…)

Nous étudions l’effet de l’infection sur des cellules souches neurales humaines (NSC). Nous avons montré que l’infection des NSC provoquait une forte activation du facteur de transcription PPAR gamma (PPARg), qui inhibait la neuronogénèse in vitro. Ces résultats ont été validés par l’observation de coupes histopathologiques de cerveaux fœtaux infectés in utéro. Nous étudions désormais les gènes cibles de PPARg lors de l’infection des NSCs et, en particulier, un gène connu pour être crucial dans le développement cérébral. Nous étudions aussi l’effet de l’infection du placenta sur l’homéostasie des NSC par un modèle original associant des surnageants d’explants placentaires humains infectés et des NSCs.

Nos travaux visent à une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques de l’infection congénitale par le HCMV dans le placenta et le système nerveux central.

Enfin, ces approches nous permettent d’étudier l’infection congénitale par le virus Zika et ses répercussions sur le développement cérébral.

 

Responsables : S. Chavanas – C. Casper

Autres informations


Publications

2018

Betourne, A; Szelechowski, M; Thouard, A; Abrial, E; Jean, A; Zaidi, F; Foret, C; Bonnaud, E M; Charlier, C M; Suberbielle, E; Malnou, C E; Granon, S; Rampon, C; Gonzalez-Dunia, D

Hippocampal expression of a virus-derived protein impairs memory in mice Journal Article

Proc Natl Acad Sci U S A, 115 (7), pp. 1611-1616, 2018, ISSN: 1091-6490 (Electronic) 0027-8424 (Linking).

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2017

Denadai-Souza, A; Ribeiro, C M; Rolland, C; Thouard, A; Deraison, C; Scavone, C; Gonzalez-Dunia, D; Vergnolle, N; Avellar, M C W

Effect of tryptase inhibition on joint inflammation: a pharmacological and lentivirus-mediated gene transfer study Journal Article

Arthritis Res Ther, 19 (1), pp. 124, 2017, ISSN: 1478-6362 (Electronic) 1478-6354 (Linking).

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2016

Bonnaud, E M; Suberbielle, E; Malnou, C E

Histone acetylation in neuronal (dys)function Journal Article

Biomol Concepts, 7 (2), pp. 103-16, 2016, ISSN: 1868-503X (Electronic) 1868-5021 (Linking).

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Charlier, C M; Debaisieux, S; Foret, C; Thouard, A; Schiavo, G; Gonzalez-Dunia, D; Malnou, C E

Neuronal retrograde transport of Borna disease virus occurs in signalling endosomes Journal Article

J Gen Virol, 97 (12), pp. 3215-3224, 2016, ISSN: 1465-2099 (Electronic) 0022-1317 (Linking).

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Chavanas, S

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation: A key determinant of neuropathogeny during congenital infection by cytomegalovirus Journal Article

Neurogenesis (Austin), 3 (1), pp. e1231654, 2016, ISSN: 2326-2133 (Print) 2326-2133 (Linking).

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Ferre, C A; Davezac, N; Thouard, A; Peyrin, J M; Belenguer, P; Miquel, M C; Gonzalez-Dunia, D; Szelechowski, M

Manipulation of the N-terminal sequence of the Borna disease virus X protein improves its mitochondrial targeting and neuroprotective potential Journal Article

FASEB J, 30 (4), pp. 1523-33, 2016, ISSN: 1530-6860 (Electronic) 0892-6638 (Linking).

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Mansuy, J M; Suberbielle, E; Chapuy-Regaud, S; Mengelle, C; Bujan, L; Marchou, B; Delobel, P; Gonzalez-Dunia, D; Malnou, C E; Izopet, J; Martin-Blondel, G

Zika virus in semen and spermatozoa Journal Article

Lancet Infect Dis, 16 (10), pp. 1106-7, 2016, ISSN: 1474-4457 (Electronic) 1473-3099 (Linking).

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Rolland, M; Li, X; Sellier, Y; Martin, H; Perez-Berezo, T; Rauwel, B; Benchoua, A; Bessieres, B; Aziza, J; Cenac, N; Luo, M; Casper, C; Peschanski, M; Gonzalez-Dunia, D; Leruez-Ville, M; Davrinche, C; Chavanas, S

PPARgamma Is Activated during Congenital Cytomegalovirus Infection and Inhibits Neuronogenesis from Human Neural Stem Cells Journal Article

PLoS Pathog, 12 (4), pp. e1005547, 2016, ISSN: 1553-7374 (Electronic) 1553-7366 (Linking).

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Martin, H; Laborel-Preneron, E; Fraysse, F; Nguyen, T; Schmitt, A M; Redoules, D; Davrinche, C

Aquaphilus dolomiae extract counteracts the effects of cutaneous S. aureus secretome isolated from atopic children on CD4+ T cell activation Journal Article

Pharm Biol, 54 (11), pp. 2782-2785, 2016, ISSN: 1744-5116 (Electronic) 1388-0209 (Linking).

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2015

Bonnaud, E M; Szelechowski, M; Betourne, A; Foret, C; Thouard, A; Gonzalez-Dunia, D; Malnou, C E

Borna disease virus phosphoprotein modulates epigenetic signaling in neurons to control viral replication Journal Article

J Virol, 89 (11), pp. 5996-6008, 2015, ISSN: 1098-5514 (Electronic) 0022-538X (Linking).

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Fu, Y R; Liu, X J; Li, X J; Shen, Z Z; Yang, B; Wu, C C; Li, J F; Miao, L F; Ye, H Q; Qiao, G H; Rayner, S; Chavanas, S; Davrinche, C; Britt, W J; Tang, Q; McVoy, M; Mocarski, E; Luo, M H

MicroRNA miR-21 attenuates human cytomegalovirus replication in neural cells by targeting Cdc25a Journal Article

J Virol, 89 (2), pp. 1070-82, 2015, ISSN: 1098-5514 (Electronic) 0022-538X (Linking).

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Leghmar, K; Cenac, N; Rolland, M; Martin, H; Rauwel, B; Bertrand-Michel, J; Le Faouder, P; Benard, M; Casper, C; Davrinche, C; Fournier, T; Chavanas, S

Cytomegalovirus Infection Triggers the Secretion of the PPARgamma Agonists 15-Hydroxyeicosatetraenoic Acid (15-HETE) and 13-Hydroxyoctadecadienoic Acid (13-HODE) in Human Cytotrophoblasts and Placental Cultures Journal Article

PLoS One, 10 (7), pp. e0132627, 2015, ISSN: 1932-6203 (Electronic) 1932-6203 (Linking).

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Li, X J; Liu, X J; Yang, B; Fu, Y R; Zhao, F; Shen, Z Z; Miao, L F; Rayner, S; Chavanas, S; Zhu, H; Britt, W J; Tang, Q; McVoy, M A; Luo, M H

Human Cytomegalovirus Infection Dysregulates the Localization and Stability of NICD1 and Jag1 in Neural Progenitor Cells Journal Article

J Virol, 89 (13), pp. 6792-804, 2015, ISSN: 1098-5514 (Electronic) 0022-538X (Linking).

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Scordel, C; Huttin, A; Cochet-Bernoin, M; Szelechowski, M; Poulet, A; Richardson, J; Benchoua, A; Gonzalez-Dunia, D; Eloit, M; Coulpier, M

Borna disease virus phosphoprotein impairs the developmental program controlling neurogenesis and reduces human GABAergic neurogenesis Journal Article

PLoS Pathog, 11 (4), pp. e1004859, 2015, ISSN: 1553-7374 (Electronic) 1553-7366 (Linking).

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Suberbielle, E; Djukic, B; Evans, M; Kim, D H; Taneja, P; Wang, X; Finucane, M; Knox, J; Ho, K; Devidze, N; Masliah, E; Mucke, L

DNA repair factor BRCA1 depletion occurs in Alzheimer brains and impairs cognitive function in mice Journal Article

Nat Commun, 6 , pp. 8897, 2015, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

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2014

Szelechowski, M; Betourne, A; Monnet, Y; Ferre, C A; Thouard, A; Foret, C; Peyrin, J M; Hunot, S; Gonzalez-Dunia, D

A viral peptide that targets mitochondria protects against neuronal degeneration in models of Parkinson's disease Journal Article

Nat Commun, 5 , pp. 5181, 2014, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

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Charlier, C M; Gonzalez-Dunia, D; Malnou, C E

Bornavirus and target cells: An almost sincere friendship Journal Article

Virologie, 18 (4), pp. 187-200, 2014.

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2013

Charlier, C M; Wu, Y J; Allart, S; Malnou, C E; Schwemmle, M; Gonzalez-Dunia, D

Analysis of borna disease virus trafficking in live infected cells by using a virus encoding a tetracysteine-tagged p protein Journal Article

J Virol, 87 (22), pp. 12339-48, 2013, ISSN: 1098-5514 (Electronic) 0022-538X (Linking).

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Liblau, R S; Gonzalez-Dunia, D; Wiendl, H; Zipp, F

Neurons as targets for T cells in the nervous system Journal Article

Trends Neurosci, 36 (6), pp. 315-24, 2013, ISSN: 1878-108X (Electronic) 0166-2236 (Linking).

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Suberbielle, E; Sanchez, P E; Kravitz, A V; Wang, X; Ho, K; Eilertson, K; Devidze, N; Kreitzer, A C; Mucke, L

Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-beta Journal Article

Nat Neurosci, 16 (5), pp. 613-21, 2013, ISSN: 1546-1726 (Electronic) 1097-6256 (Linking).

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Szelechowski, M; Bergeron, C; Gonzalez-Dunia, D; Klonjkowski, B

Production and purification of non replicative canine adenovirus type 2 derived vectors Journal Article

J Vis Exp, (82), pp. 50833, 2013, ISSN: 1940-087X (Electronic) 1940-087X (Linking).

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2011

Chevalier, G; Suberbielle, E; Monnet, C; Duplan, V; Martin-Blondel, G; Farrugia, F; Le Masson, G; Liblau, R; Gonzalez-Dunia, D

Neurons are MHC class I-dependent targets for CD8 T cells upon neurotropic viral infection Journal Article

PLoS Pathog, 7 (11), pp. e1002393, 2011, ISSN: 1553-7374 (Electronic) 1553-7366 (Linking).

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2010

Schmid, S; Metz, P; Prat, C M; Gonzalez-Dunia, D; Schwemmle, M

Protein kinase C-dependent phosphorylation of Borna disease virus P protein is required for efficient viral spread Journal Article

Arch Virol, 155 (5), pp. 789-93, 2010, ISSN: 1432-8798 (Electronic) 0304-8608 (Linking).

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2009

Prat, C M; Schmid, S; Farrugia, F; Cenac, N; Le Masson, G; Schwemmle, M; Gonzalez-Dunia, D

Mutation of the protein kinase C site in borna disease virus phosphoprotein abrogates viral interference with neuronal signaling and restores normal synaptic activity Journal Article

PLoS Pathog, 5 (5), pp. e1000425, 2009, ISSN: 1553-7374 (Electronic) 1553-7366 (Linking).

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Impact sociétal

Nous nous attachons à mieux comprendre l’impact des infections virales sur le cerveau en développement, sur l’homéostasie neuronale, mais aussi la physiopathologie des infections congénitales. Nous utilisons deux modèles d’infection : l’infection par le Bornavirus (ou BDV) et l’infection congénitale par le Cytomégalovirus Humain, qui constitue un problème de santé publique majeur.

Les propriétés uniques du BDV en font un modèle idéal pour une meilleure compréhension de la pathogénie de diverses maladies neurologiques humaines. En effet, le son tropisme prédominant pour les structures limbiques du cerveau (cortex et hippocampe en particulier), ainsi que l’extrême variété des symptômes associés à sa persistance constituent un modèle fascinant d’interaction entre un virus et le cerveau. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents pourrait fournir de nouvelles pistes physiopathologiques permettant de mieux comprendre certaines maladies neurologiques humaines d’étiologie mal comprise à l’heure actuelle.

Enfin, le développement de nos projets est facilité par la présence au sein de l’équipe de chercheurs et de cliniciens ayant des expertises complémentaires et synergiques. De plus, notre proximité avec le service de néonatalogie de l’Hôpital des Enfants de Toulouse et la maternité facilite le développement de recherche plus translationnelle, allant de projets fondamentaux à d’autres plus axés vers les patients.

Collaborations

Au CPTP

  • N. Blanchard (Team 8)
  • G. Martin-Blondel (Team 5)
  • J-M. Mansuy, J. Izopet (Team 6)

 

Nationales

  • Team REMEMBeR, Centre de recherche sur la cognition animale (CRCA), CNRS UMR 5169, Toulouse (C. Florian, B. Guiard, C. Rampon).
  • Team MINDING, Centre de recherche sur la cognition animale (CRCA), CNRS UMR 5169, Toulouse (P. Belenguer, M-C. Miquel).
  • Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées de Toulouse (MIAT), INRA UR875, Auzeville (M. Zittnicki).
  • Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes, LAAS-CNRS, Toulouse (G. Larrieu, L. Nicu).
  • Inserm U 862, Neurocentre Magendie, Bordeaux (G. Le Masson).
  • Centre de Recherche ICM INSERM/UPMC UMR 975 – CNRS UMR 7225, Paris (S. Hunot).
  • Centre de Biologie Paris Seine (IBPS), CNRS UNMR 8256, Paris (J-M. Peyrin).
  • Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques, Unité UMR861-ISTEM, Evry (M. Peschanski, A.Benchoua).
  • Centre national de référence de l’infection congénitale à HCMV, service de virologie de l’hôpital Necker, Paris (M. Leruez-Ville).

 

Internationales

  • Freiburg University, Germany (Pr. M. Schwemmle)
  • University College London, UK (Pr GP Schiavo, S. Debaisieux)
  • The Gorgas Memorial Institute for Health and Diseases, Panama city, Panama (S Lopez-Verges).
  • University of Victoria, Victoria, Canada (Pr. J. Ausio)
  • The Gladstones Institute, USCF, USA (Pr L. Mucke)
  • WuHan Institute of Virology, Wuhan, China (Pr MH Luo)
  • Neurotec Department, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (Pr C Sodeberg-Naucler)
Alumni

Post-docs

  • Marion Szelechowski
    Post-doc, 2009-2015
    Now Post-Doc, CRCA Toulouse, France
  • Alexandre Bétourné
    Post-doc, 2011-2014
    Now Chief Medical Officer, Above and Beyond NB Atlanta GA, USA
  • Amine Benarbia
    Post-doc, 2013
    Now R&D Manager, NOR-FEED, Beaucouzé, France
  • Carine Duval
    Post-doc, 2007-2010
    Now looking for new opportunities
  • Valérie Duplan
    Post-doc, 2005-2007
    Now co-head, Flow cytometry and cell sorting platform, CPTP, Toulouse, France
  • Céline Monnet
    Post-doc, 2003-2006
    Now Head, Molecular Evolution group, LFB, Lille, France
  • Jeffrey Bajramovic
    Post-doc, 1999-2003
    Now researcher, BPRC, Rijswijk, The Netherlands

 

Students

  • Maude Rolland
    Master and Ph.D. Student, 2012-2017
    Now searching for postdoctoral opportunities
  • Cécile Ferré
    Master and Ph.D. Student, 2012-2016
    Now Student, Medical School, Toulouse, France
  • Leila Khajavi
    Master Student, 2016-2017
    Now Ph.D. Student, CPTP, Toulouse
  • Maïlys Mouisset
    Master Student, 2016-2017
    Now looking for new opportunities
  • Joao Proença
    Erasmus student, 2015
    Now Ph.D. Student, Porto University, Porto, Portugal
  • Emilie Bonnaud
    Master and Ph.D. Student, 2011-2015
    Now Post-Doc, H. Bourhy’s lab, Pasteur Institute, Paris, France
  • Caroline Charlier
    Master and Ph.D. Student, 2009-2013
    Now Science and Technology teacher, France
  • Grégoire Chevalier
    Ph.D. Student, 2008-2011
    Now Scientific Officer – Associate Researcher, Pasteur Institute, Paris, France
  • Christine Prat
    Ph.D. Student, 2005-2009
    Now Business Developer, European Virus Archive project (EVAg), Protisvalor, Marseille, France
  • Elsa Suberbielle
    Ph.D. Student, 2004-2008
    Now Research Associate (CR CNRS), CPTP, Toulouse, France
  • Romain Volmer
    Master and Ph.D. Student, 2001-2005
    Now Assistant Professor, Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, Toulouse, France
  • Aymeric Hans
    Master and Ph.D. Student, 1998-2003
    Now Team Leader, Laboratory for Equine Pathology, ANSES, Dozulé, France
  • Aline Taveira
    Master Student, 2008-2009
    Now Safety Data Associate, UBC, Geneva, Switzerland

 

Research Assistants

  • Marine Fraisse
    Engineer 2016
    Now Engineer, CRCT, Toulouse, France
  • Charlotte Foret
    Engineer, 2010-2013
    Now Engineer, INRA-ENVT, Toulouse, France

France Parkinson

France Parkinson

AFM

AFM

Association Française du Syndrome de Rett

Association Française du Syndrome de Rett

Union Nationale des Aveugles et Déficients Visuels

Union Nationale des Aveugles et Déficients Visuels

CNRS

CNRS

Université Toulouse Paul Sabatier

Université Toulouse Paul Sabatier

Région Occitanie

Région Occitanie

GSK

GSK

Agence nationale de la recherche

Agence nationale de la recherche

INSERM

INSERM

France Alzheimer

France Alzheimer

Marie Curie actions

Marie Curie actions

NARSAD

NARSAD