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18 déc.

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Interférence virale avec l'homéostasie neuronale



En tant que parasites obligatoires, les virus ont développé des stratégies leur permettant de persister efficacement chez leur hôte. Dans le cas de virus infectant le système nerveux central, cette persistance virale s'accompagne généralement de dommages tissulaires ou cellulaires limités, notamment des neurones qui possèdent une capacité de renouvellement réduite. Cependant, la persistance virale provoque néanmoins des dysfonctionnements neuronaux et des maladies, qui résultent souvent d'une interférence sélective avec des voies de signalisation qui sont cruciales pour l'homéostasie du Système Nerveux Central (SNC). Au laboratoire, nous travaillons sur le modèle de l'infection des neurones par le virus Borna (Bornavirus, ou BDV), qui constitue un modèle unique pour l'analyse des conséquences physiologiques et comportementales des infections du SNC. Les projets actuels de notre équipe concernent notamment :

1) Les mécanismes à l'origine des troubles de la plasticité neuronale provoqués par le Bornavirus. Nous avons montré que ces troubles étaient liés à une interférence avec les voies neuronales de signalisation dépendantes de la protéine kinase (PKC) et que ces troubles étaient imputables à la phosphoprotéine du BDV (P). En effet, cette protéine P sert de "substrat-leurre" dans les neurones, que ce soit dans le contexte de l'infection ou lorsqu'elle est exprimée seule, conduisant à des troubles du fonctionnement neuronal et du comportement.

2) L'analyse du potentiel neuroprotecteur de la protéine X du Bornavirus, ainsi que de peptides dérivés de cette protéine, dans divers modèles cellulaires et animaux de neurodégénérescence. La protection contre l'apoptose cellulaire est en effet une stratégie utilisée par plusieurs virus, qui vise à limiter les dommages cellulaires liés à l'infection. A partir de ce constat, nous avons récemment démontré que la protéine X pouvait avoir des effets neuroprotecteurs in vitro, en agissant au niveau mitochondrial, notamment par son action sur la dynamique mitochondriale. Ces effets ont également été démontrés indépendamment du contexte viral, dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Nous poursuivons nos explorations du potentiel neuroprotecteur de cette protéine (ou de peptides dérivés de celle-ci dans divers modèles de neurodégénérescence, en collaboration avec plusieurs équipes à Toulouse, Bordeaux et Paris. En parallèle, nous étudions les mécanismes expliquant cette protection, notamment en analysant les effets de la protéine X sur la physiologie et la dynamique des mitochondries.

3) Les développement de nouvelles approches pour l'analyse de l'activité neuronale à l'échelle du neurone unique, en collaboration avec des physiciens du LAAS-CNRS (Toulouse). Nous développons des dispositifs à base de nanofils permettant d'interfacer des neurones vivants avec des systèmes de nanoélectronique, pour étudier l'impact d'agents pharmacologiques ou de protéines virales sur l'activité neuronale.



Publications choisies

1. Ferré CA, Davezac N, Thouard A, Peyrin JM, Belenguer P, Miquel MC, Gonzalez-Dunia* D, Szelechowski* M. (*joint last authors). Manipulation of the N-terminal sequence of the Borna disease virus X protein improves its mitochondrial targeting and neuroprotective potential. The Faseb Journal 30(4): 1523-33, 2016.
2. Scordel C, Huttin A, Cochet-Bernoin M, Szelechowski M, Poulet A, Richardson J, Benchoua A, Gonzalez-Dunia D, Eloit M, Coulpier M. Borna disease virus phosphoprotein impairs the developmental program controlling neurogenesis and reduces human GABAergic neurogenesis. PLoS Pathogens 11(4): e1004859, 2015.
3. Szelechowski, M, Bétourné, A, Monnet, Y, Thouard, A, Ferré, CA, Peyrin, JM, Hunot, S and Gonzalez-Dunia D. A virus-derived, mitochondria penetrating peptide protects against neurodegeneration in models of Parkinson's disease. Nature Communications 5: 5181, 2014.
4. Charlier CM, Wu YJ, Allart S, Malnou CE, Schwemmle M, and Gonzalez-Dunia D. Analysis of Borna disease virus trafficking in live infected cells by using a virus encoding a tetracysteine-tagged P protein. Journal of Virology 87(22): 12339-48, 2013.

Date de mise à jour 20 janvier 2017


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