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Analyse moléculaire et physiologique de la signalisation par les lymphocytes T

Responsable : Renaud Lesourne



Objectifs scientifiques :

Le système immunitaire est un système de reconnaissance interne des organismes pluricellulaires qui préserve l'organisation biologique des individus en éliminant les cellules altérées (ex : cellules cancéreuses) ou les agents pathogènes auxquels ils sont exposés. Lorsqu'une cellule est altérée ou infectée, elle présente à sa surface, par l'intermédiaire des molécules d'histocompatibilité (HLA chez l'homme), des fragments protéiques modifiés (peptides) qui proviennent de la cellule elle-même ou de la dégradation des agents infectieux. Ces peptides sont reconnus par les lymphocytes T qui déclenchent alors une réponse immunitaire « sur mesure » adaptée à la pathologie ou à la nature de l'agent infectieux contre lequel l'organisme doit se défendre. Les lymphocytes T reconnaissent ces peptides par l'intermédiaire de récepteurs exprimés à leur membrane appelés T-cell receptor (TCR). La reconnaissance de ces peptides par les TCR entraîne l'activation de voies de signalisation intracellulaires interconnectées.
 Les types de signaux, leurs durées et leurs intensités déterminent la capacité des lymphocytes T 1) à discriminer le soi du non soi, 2) à proliférer et à se différencier en sous-populations fonctionnelles adaptées, 3) à contrôler le développement des pathologies. Notre objectif est d'étudier les mécanismes moléculaires des événements de signalisation et leur influence sur le développement des réponses immunitaires physiologiques ou pathologiques. Notre approche est d'utiliser des souris génétiquement modifiées pour ces molécules de signalisation (qui n'expriment plus ces molécules ou qui les surexpriment) et d'analyser les conséquences de ces modifications sur la réponse immunitaire.


Nos projets :

Nous avons découvert récemment une nouvelle famille de protéine de signalisation appelée Themis qui comprend 3 membres : Themis1 (dans les lymphocytes T), Themis2 (dans les lymphocytes B) et Themis3 (dans les cellules intestinales). Themis1 est exprimé dans les lymphocytes T qui se développent dans le thymus (thymocytes) mais également dans les lymphocytes T matures qui résident essentiellement dans les ganglions lymphatiques et qui sont à l'origine des réponses immunitaires. Pour comprendre le rôle de Themis1, nous avons produit les souris déficientes pour cette protéine et montré qu'elle est essentielle au développement des thymocytes. Les protéines Themis restent néanmoins un mystère sur le plan moléculaire, physiologique et pathologique. Elles contiennent des domaines structuraux uniques dans le monde vivant dont la fonction n'est toujours pas comprise (Ces protéines régulent-elles des gènes ? Sont-elles des enzymes?).
On ignore également le rôle de Themis1 dans l'activation des lymphocytes T ganglionnaires et dans la mise en place d'une réponse immunitaire efficace et adaptée contre les agents infectieux. Enfin, le gène codant pour Themis1 a récemment été identifié comme un gène susceptible de contrôler l'émergence de maladies auto-immunes.
On ne sait pas néanmoins si l'expression de Themis1 facilite ou prévient l'activation incontrôlée des lymphocytes T contre les cellules saines de son hôte. Nos projets cherchent à répondre à ces interrogations en utilisant des modèles animaux dans lesquels l'expression ou la structure de Themis1 seront artificiellement modifiées pour analyser son fonctionnement dans un contexte immunitaire physiologique ou pathologique (auto-immunité).


Publications principales :

Lesourne R, Zvezdova E, Song KD, El-Khoury D, Uehara S, Barr VA, Samelson LE, Love PE.
Interchangeability of Themis1 and Themis2 in Thymocyte Development Reveals Two Related Proteins with Conserved Molecular Function.
J Immunol. 2012 Jun 25. [Epub ahead of print]

Lesourne R., Uehara S., Lee J, Song KD., Li L., Pinkhasov J., Zhang Y., Weng NP., Wildt KF., Wang L., Bosselut R., Love PE.
Themis, a T cell-specific protein important for late thymocyte development.
Nature Immunology. 2009 Aug;10(8):840-7.


Date de mise à jour 5 juillet 2012


English version

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L'équipe

Mots clés

Lymphocytes T
Signalisation
Souris génétiquement modifiées
Maladies auto-immunes

Retombées attendues en santé

La susceptibilité à de nombreuses maladies résulte d'un défaut génétique affectant des molécules de signalisation impliquées dans l'activation des lymphocytes T. Ces défauts peuvent entraîner une réaction incontrôlée des lymphocytes T contre des cellules saines (diabète, sclérose en plaque) ou contre des facteurs environnementaux généralement inoffensifs (allergies). Ils peuvent au contraire empêcher les cellules du système immunitaire à se défendre contre certaines pathologies (cancers). Plusieurs virus (ex: HIV) et bactéries pathogènes (ex : listeria, bacillus anthracis) détournent les voies de signalisation des lymphocytes T pour inhiber les réponses immunitaires ou pour les contrôler en faveur de leur développement dans l'hôte. Comprendre les mécanismes de signalisations des lymphocytes T est donc un enjeu majeur pour déchiffrer l'étiologie de nombreuses pathologies humaines et pour faciliter le développement de thérapies ciblées.
Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan - CHU Purpan - BP 3028 31024 Toulouse Cedex 3
Inserm Université de Toulouse Université Toulouse III - Paul Sabatier